FWD1802口服SERD乳腺癌二线内分泌I期

招募乳腺癌受试者

药物介绍：FWD1802 是一种针对 雌激素受体 （ER）的第三代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）

研究基本信息：

药物名称：FWD1802

适应症：乳腺癌

研究阶段：I期

用药方案：口服，每日一次

药物机制：FWD1802通过高亲和力结合雌激素受体，诱导受体构象改变，促进其降解，从而阻断雌激素介导的信号通路。该机制可抑制ER靶基因转录，减少肿瘤细胞增殖，并可能对ESR1突变型肿瘤有效。与第一代药物相比，其口服给药方式提高了便利性，并通过增强降解活性来克服耐药。

入选标准：

1. 自愿参加临床试验并签署知情同意书。

2. 签署 ICF 时年龄≥18 周岁且≤75 周岁，女性。

3. 愿意提供血液样本在中心实验室检测 ESR1 突变状态和其他生物标志物。

4. 组织学或细胞学证实为局部晚期或转移性的 ER 阳性且 HER2 阴性的乳腺癌受试者：ER 阳性的标准：免疫组化染色（IHC）显示不少于 10%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色。HER2 阴性的标准：IHC 染色（染色强度范围 0-3）强度为 0，1+；如果强度显示为 2+，须进行原位杂交（ISH）确认是阴性。

5. 受试者需满足以下任一标准：

6. a) 既往接受过双侧卵巢切除术；

7. b) 年龄≥60 岁；

8. c) 年龄<60 岁，停经≥12 个月，在一年未接受过化疗、三苯氧胺、托瑞米芬或卵巢去势的情况下，当地实验室评估的卵泡刺激素（FSH）和血浆雌二醇水平在绝经后范围内，且未接受口服避孕药、激素替代疗法或促性腺激素释放激素激动剂或拮抗剂给药；

9. d) 年龄<60 岁或绝经前或围绝经期女性受试者必须愿意在研究治疗期间接受并维持批准的促黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂治疗（需在研究药物治疗前 14 天开始LHRH 激动剂治疗）.

10. 既往治疗史，需要满足如下要求：

11. （1）①既往内分泌治疗需满足以下其中一条:

12. a)既往接受辅助内分泌治疗满2年(无论是否联合CDK4/6抑制剂)，2年后治疗期间或治疗结束后1年内复发;b)晚期阶段接受过1线内分泌治疗且维持至少6个月(无论是否联合CDK4/6抑制剂)进展

13. ②既往接受1~2个线数的标准内分泌治疗

14. ③既往必须接受过1个线数CDK4/6抑制剂治疗

15. ④晚期化疗≤1线(本试验将ADC药物视为化疗药物)

16. ⑤不接受除氟维司群以外的选择性雌激素受体降解剂或使用过其他抑制ER信号通路的研究性药物

17. ⑥排除1型糖尿病患者

18. ⑦排除2型糖尿病筛选期血糖控制不佳者(空腹血糖≥7.0mmol/L或糖化血红蛋白(HbA1c)≥7.0%)

19. （2）CDK4/6组：①既往内分泌治疗需满足下列标准之一：

20. a)初治为晚期的受试者，既往未曾接受过任何针对局部晚期、复发或转移性乳腺癌的系统性治疗

21. b)未接受过辅助内分泌治疗的复发或转移性乳腺癌，经一线内分泌治疗(无CDK4/6抑制剂)后进展

22. c)辅助内分泌±CDK4/6抑制剂治疗结束后≥12个月出现疾病复发或转移，随后未接受晚期内分泌治疗

23. d)辅助内分泌±CDK4/6抑制剂治疗结束后12个月出现疾病复发或转移，随后晚期一线内分泌治疗(无CDK4/6抑制剂)后进展

24. e)辅助内分泌(无CDK4/6抑制剂)治疗期间进展或治疗结束后<12个月出现疾病复发或转移，随后未接受晚期内分泌治疗。

25. ②晚期化疗≤1线(本试验将ADC药物视为化疗药物);

26. ③不接受除氟维司群以外的选择性雌激素受体降解剂或使用过其他抑制ER信号通路的研究性药物。

27. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分 0 或 1 分（详见附录 1：美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态量表）。

28. Ib 期要求至少有一个符合实体瘤疗效评价标准（RECIST）v 1.1 标准的可评估病灶，允许纳入无其他可评估病灶仅存在经 CT 或 MRI 证实的溶骨性骨病灶的受试者；II 期要求至少有一个符合RECIST v1.1 标准的可测量病灶，既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶需确认疾病进展方可视为可测量病灶。

29. 预期生存期≥3 个月。

30. 受试者在筛选时具备充分的脏器和骨髓功能（要求筛选期相关检查前 14 天内未曾输血、未使用造血刺激因子类药物），具体定义如下：

31. a) 血常规：− 中性粒细胞计数（ANC）≥1.5 × 10^9/L；

32. − 血小板计数（PLT）≥100 × 10^9/L；

33. − 血红蛋白（HGB）≥100 g/L；

34. b) 肝功能：

35. − 血清总胆红素（TBIL）≤1.5 ×ULN；

36. − 无肝转移受试者：丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸转移酶（AST）≤3 × ULN；

37. − 肝转移的受试者：丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸转移酶（AST）≤5 × ULN；

38. c) 肾功能：− 血清肌酐（Scr）≤1.5×ULN 或肌酐清除率（Clcr）≥50 mL/min（根据 Cockroft-Gault

39. 公式计算）；

40. d) 凝血功能：

41. − 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 × ULN；

42. − 国际标准化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5 × ULN（接受抗凝治疗的受试者指标在治疗范围内）：

43. 对于接受华法林治疗的受试者，需要 INR 稳定在 2.0~3.0；

44. 对于接受肝素治疗的受试者，APTT 需在 1.5~2.5×ULN（或恢复到开始肝素治疗前的数值）之间；

45. 如果人工心脏瓣膜需要抗凝治疗，允许 INR 稳定在 2.5~3.5；

46. e) 心功能标准：

47. − 超声心动图显示 LVEF> 50%。

48. 具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前 7 天内，血清妊娠试验结果为阴性，且必须为非哺乳期。具有生育能力的女性受试者自愿签署知情同意书后直至末次研究用药 6 个月内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法、避孕套、口服或注射避孕药物、宫内节育器等。所有女性受试者将被认为具有生育能力，除非该女性受试者已自然绝经、已进行人工绝经或绝育术（如子宫切除、双侧附件切除）。

排除标准：

1. 脑膜转移、癌性脑膜炎、脊髓受压、有症状或不满足临床稳定的中枢神经系统（CNS）转移。

2. 注：临床稳定的定义是首次给药前 4 周内未经治疗或在首次给药前至少 4 周脑部病灶已接受局部治疗（如放疗、手术等），且无需进行任何降颅压剂、糖皮质激素或抗惊厥药物治疗。

3. 病史记录或可能影响口服研究药物吸收的持续肠胃疾病或其他吸收不良情况，包括但不限于：

4. a) 无法服用口服药物；

5. b) 需要静脉营养；

6. c) 既往接受过影响吸收的外科手术，包括全部/部分胃切除术；

7. d) 克罗恩病、溃疡性结肠炎；

8. e) 首次给药前 6 个月内接受过活动性消化性溃疡病的治疗f) 吸收不良综合征、无法控制的恶心、呕吐、腹泻。

9. 有症状的内脏转移患者，或伴有临床症状且不稳定的胸腔积液或腹腔积液或心包积液或肺淋巴管炎患者；接受过浆膜腔内灌注治疗的患者，需在浆膜腔积液稳定后 14 天及以上方可入组；或其他经研究者判断不适合进行内分泌治疗的情况。

10. 既往使用过除氟维司群外的其他选择性雌激素受体降解剂（SERD）或类似药物进行治疗，例如选择性雌激素受体调节剂（SERM）、选择性雌激素受体共价拮抗剂（SERCAN）、完全雌激素受体拮抗剂（CERAN）和蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）。

11. 既往治疗未满足以下洗脱时间：

12. a) 首次用药前 4 周内使用其他研究性药物或研究性器械；

13. b) 首次用药前 2 周内接受过 CDK4/6 抑制剂或 mTOR 抑制剂，首次用药前 4 周内接受过其他靶向治疗、化疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗；

14. c) 首次用药前 2 周内接受过放疗、内分泌药物或抗肿瘤适应症的中成药（氟维司群和他莫昔芬需洗脱 6 周）；

15. d) 首次用药前 6 周内接受丝裂霉素和亚硝基脲类药物治疗；

16. e) 首次用药前 2 周或 5 个药物半衰期（以较长时间者为准）内使用已知为 CYP3A4 的中/强抑制剂、中/强诱导剂的药物或草药补充剂（详见附录 4：CYP3A4 和 P-gp 抑制剂和诱导剂/PPI 抑制剂）；

17. f) 首次用药前 2 周或 5 个药物半衰期（以较长时间者为准）内使用抑制胃酸产生的药物（详见附录 4：CYP3A4 和 P-gp 抑制剂和诱导剂/PPI 抑制剂）。

18. g) 首次用药前 2 周或 5 个药物半衰期（以较长时间者为准）内使用 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂的药物（详见附录 4：CYP3A4 和 P-gp 抑制剂和诱导剂/PPI 抑制剂）。

19. 存在以下任何一项（仅适用于联合依维莫司组）：

20. a) 1 型糖尿病；

21. b) 2 型糖尿病但筛选期血糖控制不佳者，限定为：空腹血糖≥7.0mmol/L 或糖化血红蛋白（HbA1c）≥7.0%。

22. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复至≤1 级（除外脱发，化疗引起的≤2 级外周神经毒性者可入选，其他经研究者评估不影响受试者入组治疗的 2 级毒性也可入选）。

23. 在首次研究药物治疗前 4 周内实施过外科大手术（活检术除外）或者手术切口没有完全愈合。

24. 入组前 5 年内患有已知的其他恶性肿瘤（除外已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、宫颈原位癌、甲状腺乳头状癌、乳腺导管原位癌等）。

25. 既往存在以下任一肺部疾病或毒性反应者：

26. a) 间质性肺病、药物间质性肺病、或在首次研究药物治疗前 4 周内胸部 CT 扫描发现任何活动性肺炎证据；

27. b) 筛选时存在严重肺部疾病，包括但不限于：严重哮喘、严重慢性阻塞性肺病、特发性肺纤维化病史、休息状态下即存在严重呼吸困难者。

28. 筛选时仍合并≥2 级口腔黏膜炎者。

29. 经过降压治疗后仍未能控制的高血压（收缩压＞150mmHg 或舒张压＞95 mmHg）。

30. 活动性乙型肝炎（即：乙型肝炎病毒表面抗原检测阳性，且 HBV DNA>500 IU/mL 或 2000 拷贝/mL 或 HBV DNA 在最低检测下限以上[如果研究中心的 HBV DNA 检测值下限在 500 IU/mL 或2000 拷贝/mL 以上]）；丙型肝炎病毒（HCV）感染（即：丙型肝炎病毒抗体阳性且 HCV-RNA阳性或 HCV-RNA 高于研究中心检测下限）；已知的 HIV 感染或已知的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）病史；活动性结核病；活动性梅毒感染。

31. 给药前 14 天内任何需要全身应用抗生素的严重感染，或需接受全身治疗的活动性感染。

32. 筛选前 6 个月内发生过动/静脉血栓事件，包括脑血管意外（如短暂性脑缺血、脑出血等）、深静脉血栓及肺栓塞等。

33. 活动性心脏疾病或心功能障碍史，包括以下任何一项：

34. a) 筛选前 2 年内存在特发性症状性心动过缓或筛查时静息心率（<50bpm）；

35. b) 筛选前 1 年内有心绞痛史或有症状的冠心病史；

36. c) 有充血性心力衰竭（美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥3 级）或心肌病史或心肌缺血并需长期使用药物控制；

37. d) 筛选前 6 个月内曾发生急性心肌梗死事件；

38. e) 筛选前 1 年内，室性心律失常病史或任何需要治疗或者干预的≥2 级室上性心律失常，或存在室性心律失常危险因素：

39. f) 任何增加 QTc 延长风险或心律不齐事件风险的因素，例如症状性心脏衰竭、低钾血症、先天性长 QT 综合征、直系亲属中有长 QT 综合征或 40 岁前不明原因猝死的家族史。肥厚性心肌病和临床上显著的瓣膜狭窄疾病；

40. g) 控制不良的心房颤动、半年内冠状动脉/外周动脉旁路移植史或脑血管症状包括短暂性脑缺血发作；

41. h) 心电图检测 QTcF（Fridericia 公式校正）> 470ms；

42. i) 存在心电图异常，研究者认为有临床意义，包括完全性左束支传导阻滞，二度或三度心脏传导阻滞，病态窦房结综合征。7. 对方案使用的研究药物或辅料有严重过敏反应病史。

43. 患有活动性或慢性角膜疾病、需要持续治疗的其他活动性眼病或任何临床显著的角膜疾病而无法充分监测药物性角膜病变的患者。

44. 药物滥用史、酗酒或吸毒史者。

45. 研究药物首次给药前 4 周内使用过活疫苗或减毒活疫苗；研究药物首次给药前 14 天内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素-2、干扰素等；有异体器官移植、异体外周造血干细胞移植或骨髓移植史。

46. 研究者判定不适合进入本研究的情况，包括且不仅限于既往有明确的神经疾病史，如癫痫、痴呆、依从性差者，以及研究者认为具有不适合参加本研究的其他情况。

开展地区：湖南

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。