LAE118 PI3Kα实体瘤多线I期

招募实体瘤受试者

药物介绍：LAE118是一种小分子PI3K抑制剂，靶向PI3Kα亚型，适用于携带PIK3CA突变的晚期实体瘤患者，包括头颈部鳞癌、妇科癌症及HR+/HER2-乳腺癌等。该药物通过选择性抑制PI3K信号通路，旨在阻断肿瘤生长和存活的关键信号传导。

研究基本信息：

药物名称：LAE118

适应症：实体瘤

研究阶段：I期

用药方案：口服给药，每日一次连续给药

药物机制：LAE118通过竞争性结合PI3K的ATP结合位点，抑制PI3Kα的激酶活性，从而减少下游AKT的磷酸化及mTOR信号通路的激活，诱导肿瘤细胞凋亡并抑制增殖。在PIK3CA突变肿瘤中，该通路常过度激活，LAE118可有效阻断这一异常信号，发挥抗肿瘤作用。

入选标准：

1. 签署知情同意书之日，年龄≥18 周岁。

2. 能够提供参与本研究的书面知情同意书。

3. 美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG）为 0-1 分。

4. 在筛选期间，必须提供血液样本用于中心实验室的 PIK3CA 检测。仅 PIK3CA 突变结果为阳性的研究参与者符合入选资格。允许既往 在当地实验室检测出 PIK3CA 突变阳性的研究参与者入组，但在筛选期间仍需采集血液样本进行中心实验室检测。

5. 至少有一个符合 RECIST 1.1 标准的可测量病灶。

6. 经组织学或细胞学证实的局部晚期（不可切除）或转移性实体瘤。 并满足各队列的具体标准：

7. 队列 A（阶段 I，剂量递增）：经组织学或细胞学证实的局部晚 期（不可切除）或转移性实体瘤。淋巴瘤除外。

8. 队列 A（阶段 II）：经组织学或细胞学证实的局部晚期（不可 切除）或转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）或妇科癌症（卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌）。

9. 队列 A（阶段 I，回填入组）、队列 B/C：根据最新肿瘤样本， 经组织学或细胞学证实的局部晚期（不可切除）或转移性HR+/HER2-乳腺癌。

10. HR+/HER2-乳腺癌定义为 HER2 阴性且 ER 阳性，无论 PR 是否 表达。

11. • 雌激素受体阳性：定义为≥1%的肿瘤细胞免疫组织化学染 色显示 ER 阳性。

12. • 孕激素受体阳性：定义为≥1%的肿瘤细胞免疫组织化学染 色显示 PR 阳性。

13. • HER2 阴性：定义为免疫组化强度为 0 或 1+，或免疫组化 强度为 2+但无原位杂交扩增证据，或无免疫组化检测且无原位杂交扩增证据（基于 2023 年更新的 ASCO-CAP 指南 [33]）。

14. 既往抗肿瘤治疗：

15. 队列 A：经过充分的标准治疗失败，或无有效标准治疗。

16. 队列 B/C：

17. • 在晚期阶段接受过不超过 3 线的系统性抗肿瘤治疗（至少包含 1 线内分泌治疗，CDK4/6 抑制剂治疗限制在不超过 1 线，化疗限制在不超过 1 线）。

18. • 如果疾病在辅助内分泌治疗期间复发，或在完成辅助内分泌治疗后 12 个月内复发，则该辅助治疗将被视为一线治疗。

19. • 允许既往接受过氟维司群治疗；但是，在队列 B 和队列 C 中，既往暴露于氟维司群的研究例分别不得超过各自队列总入组人数的 50%。

20. 处于绝经后、绝经前或围绝经期的 HR+/HER2-晚期乳腺癌女性研究参与者可以入组。在队在队列 B/C 中，男性研究参与者或处于绝经前或围绝经期的HR+/HER2-晚期乳腺癌女性研究参与者，必须在研究期间持续接受卵巢功能抑制治疗（使用 LHRHa 不晚于第 1 周期第 1 天开始）。

21. 绝经定义如下：

22. • 既往接受过双侧卵巢切除术。

23. • 年龄≥60 岁。

24. • 年龄<60 岁，在无既往化疗、接受他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制的情况下，闭经≥12 个月，且雌二醇和 FSH 处于绝经后范围。

25. • 年龄<60 岁：化疗诱导的闭经≥12 个月，且在连续评估中 FSH 和雌二醇处于绝经后范围。

26. • 年龄<60 岁：正在服用他莫昔芬，且 FSH 和雌二醇水平处于绝经后范围。

27. 队列 B/C 的研究参与者应无氟维司群禁忌症，包括对氟维司群或其任何成分过敏、Child-Pugh 状态为B 或 C 级的肝损伤；队列 C 的研究参与者应无哌柏西利禁忌症，包括对哌柏西利或其任何成分过敏。

28. 空腹血糖<7.7 mmol/L，且糖化血红蛋白<7.0%。

29. 最后一次抗肿瘤治疗结束时间与计划开始治疗日期之间应至少间隔 4 周或 5 个半衰期，以较早者为准。

30. 放疗结束时间应至少早于计划开始治疗日期 4 周；针对骨或其他转移病灶的姑息性放疗结束时间应至少早于计划开始治疗日期 2 周。

31. 能够吞咽和吸收口服药物，且无任何干扰药物吸收的胃肠道疾病。

32. 与既往抗肿瘤治疗相关的毒性需要已缓解至 1 级或更低，以下稳定症状除外（脱发、周围感觉神经病变、皮肤色素沉着过度、味觉障碍）。

33. 对于有生育能力的女性研究参与者，她们必须同意从入组时起至研究治疗末次给药后至少 1 年内采取有效的避孕措施。

34. 对于有生育能力的女性研究参与者，筛选期血清妊娠试验必须为阴性。

35. 具备足够的器官功能，包括：

36. 血液学：必须在筛选期实验室检查前 14 天内未使用促红细胞生成素、生长因子和输注浓缩红细胞的情况下满足以下标准：

37. • 中性粒细胞绝对计数≥ 1.5 × 10^9/L。

38. • 血小板计数≥ 100 × 10^9/L。

39. • 血红蛋白≥ 10.0 g/dL。

40. 肝功能：

41. • 总胆红素≤ 1.5 × ULN。

42. • AST 和 ALT≤ 2.5 × ULN（或在有肝转移的研究参与者中≤ 3 × ULN）。

43. • 血清白蛋白≥ 30 g/L。

44. 肾功能：

45. • 肌酐清除率 ≥ 60 mL/min（Cockcroft-Gault 公式）。

46. 凝血功能：

47. • 国际标准化比值（INR）≤ 1.5 × ULN。

48. • 活化部分凝血活酶时间≤ 1.5 × ULN。

49. • 对于需要华法林抗凝治疗的研究参与者，其 INR 应稳定维持在 2 至 3 范围内。如果人工心脏瓣膜需要抗凝治疗，INR 可保持在 2.5 至 3.5 范围内。

50. 筛选期间肾上腺功能检查无具有临床意义的异常。

51. 筛选期间应进行骨密度测试（双能 X 线吸收测定法），且 T 值应>-2.5（基于多个部位的最低值）。

排除标准：

1. 既往接受过 PI3K、AKT 或 mTOR 抑制剂治疗且未获益（“获益”定义为接受 PI3K、AKT 或 mTOR 抑制剂治疗期间，BOR 为 CR/PR/SD），但因有记录的不耐受而终止治疗的参与者除外。

2. 仅队列 C：不允许入组既往使用过哌柏西利的研究参与者。

3. 患有 1 型糖尿病，或需要降糖药物治疗的 2 型糖尿病的参与者，不允许入组。

4. 患有化生性乳腺癌或炎性乳腺癌的研究参与者。

5. 已知存在活动性、未控制或有症状的中枢神经系统转移或癌性脑膜炎。对于既往接受过中枢神经系统转

6. 移治疗且满足以下所有条件的参与者，可以入组：

7. 至少有一个非中枢神经系统可测量病灶（根据 RECIST 1.1 标准）。

8. 无颅内出血或脊髓出血史。

9. 影像学稳定：完成中枢神经系统治疗后，影像学检查未见进展。筛选期影像学检查与治疗结束后的影像

10. 学检查间隔至少 4 周，且无进展证据。

11. 临床稳定：计划开始治疗日期前至少 14 天，无需为降低颅内压而使用利尿剂、糖皮质激素、甘露醇等

12. 药物，也无需使用抗癫痫药物。

13. 未控制的胸腔/腹腔积液（需要每两周或更频繁引流，或需留置胸腔/腹腔引流管）。

14. 参与者合并患有其他恶性肿瘤或在计划治疗开始日期前 3 年内曾有其他恶性肿瘤病史，但经过充分治

15. 疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、非黑色素瘤皮肤癌或根治性切除的宫颈原位癌除外。

16. 在研究治疗开始前 28 天内接受过大手术或有重大外伤，或预期在研究治疗期间需要接受大手术，参与

17. 者必须已从手术中充分恢复，包括伤口愈合良好。

18. 计划开始治疗日期前 2 周内因感染接受过静脉抗生素治疗。

19. 既往有癫痫发作史或有癫痫诱发因素；有脑动静脉畸形；有引起水肿或临床症状的颅内占位性病变。

20. 在计划治疗开始日期前的 26 周内符合以下任何标准：

21. 在研究治疗开始前 12 个月内有心绞痛、冠状动脉搭桥术、症状性心包炎或心肌梗死病史。

22. 有明确记录的充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会心功能分级 III-IV 级）。

23. 有明确记录的心肌病。

24. 参与者左心室射血分数<50%（如适用）。

25. 有严重心律失常史（包括但不限于室性心动过速、完全性左束支传导阻滞、高度房室传导阻滞、室上性

26. 心动过速、心房颤动）。

27. 校正后 QTcF 间期>450 毫秒（采用 Fridericia 公式校正），该值基于 10 分钟内间隔至少 1 分钟

28. 的连续 3 次心电图检查的平均值确定。存在尖端扭转型室性心动过速（TdP）的其他风险因素史（例如心

29. 力衰竭、低钾血症、长 QT 综合征家族史）的研究参与者不能入组。

30. 疑似肺炎或间质性肺病（经影像学或 CT 证实），或过去 6 个月内有肺炎或间质性肺病史。

31. 需要治疗的电解质异常。

32. 曾有和/或目前患有肾上腺疾病（如库欣病、艾迪生病、肾上腺抑制）。

33. 收缩压≥140 mmHg，和/或舒张压≥90mmHg；如果高血压参与者通过口服降压药即可控制血压（收缩压

34. <140mmHg，以及舒张压<90mmHg），则有资格入选研究。

35. 活动性 HBV（定义为 HBsAg 阳性伴 HBV-DNA≥200IU/ml 或 1000copy/ml）、HCV（定义为抗 HCV 抗

36. 体阳性伴 HCV-RNA 阳性）或 HIV 感染（定义为抗 HIV 抗体阳性）。

37. 注：根据美国食品药品监督管理局行业指南《癌症临床试验资格标准：HIV、HBV 或 HCV 感染者》中的概

38. 述，HIV、HBV 或 HCV 得到良好控制的参与者符合资格。在整个研究治疗期间，正在接受有效治疗且病毒

39. 载量受控的参与者应保持相同治疗。

40. 已知患有会影响配合研究要求能力的精神疾病或药物滥用障碍的参与者。

41. 已知有实体器官或造血干细胞移植史。

42. 在首次研究治疗给药前 30 天内接种过活疫苗或减毒活疫苗的参与者。

43. 研究者判断，参与者有任何已知病史或当前存在的可能混淆研究结果、干扰参与者在整个研究期间的

44. 参与，或根据研究者判断参与研究不符合参与者最佳利益的状况、治疗或实验室异常。

45. 根据研究者或眼科医生的意见，任何需要在本研究期间进行医疗或手术干预以预防或治疗可能导致视

46. 力丧失的并发眼部或眼内疾病（如，葡萄膜炎，玻璃体炎等）。

47. 患有≥2 级（基于 CTCAE 5.0）白内障的参与者。

48. 在首次研究治疗给药前，距离最后一次使用中/强效 CYP3A4 和 CYP2C8 抑制剂和/或 P-gp 抑制剂的

49. 时间间隔少于 5 个消除半衰期或少于 1 周（以较长者为准）；或距离最后一次使用中/强效 CYP3A4 和

50. CYP2C8 诱导剂的时间间隔少于 5 个消除半衰期或少于 2 周（以较长者为准）；或研究期间需要持续使用

51. 这些药物（见附录 1 已知的强效或中效 CYP3A4 和 CYP2C8 抑制剂或诱导剂和/或 P-gp 抑制剂的示例）。

52. 仅队列 B/C：在晚期/转移性疾病阶段，最近一次内分泌治疗 3 个月内出现疾病进展。

53. 存在既往或正在接受治疗的炎症性肠病病史，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病等。

54. 研究者认为参与者不适合参加本试验的其他情况。

开展地区：北京

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。