PD-L1/VEGF双抗一线肺鳞癌III期

招募肺癌受试者

药物介绍：本研究试验药物为PD-L1/VEGF双特异性抗体（双抗），属于大分子生物制品，靶向PD-L1和VEGF两个靶点。该药物用于局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗，联合化疗对比帕博利珠单抗联合化疗。肺鳞癌是NSCLC的一种亚型，既往缺乏有效的靶向治疗，免疫治疗联合化疗已成为标准一线方案。PD-L1/VEGF双抗旨在同时阻断免疫抑制和血管生成通路，可能提高抗肿瘤疗效。

研究基本信息：

适应症：肺癌

研究阶段：III期

用药方案：PD-L1/VEGF双抗联合化疗，静脉输注，每3周一次

药物机制：该双抗通过同时结合PD-L1和VEGF，发挥双重作用机制：一方面，阻断PD-L1与其受体PD-1的相互作用，解除肿瘤微环境中的免疫抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性；另一方面，中和VEGF，抑制肿瘤血管生成，改善肿瘤微环境，减少免疫抑制细胞浸润。这种协同机制可能增强抗肿瘤免疫应答，同时抑制肿瘤生长和转移，与化疗联合可能产生协同效应。

入选标准：

1. 能充分理解并自愿签署知情同意书，愿意且能够遵守临床研究和后续访视流程。2.入组时年龄为≥18周岁受试者，男女均可。

2. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分（PS）为0-1分。

3. 预期生存期≥12周。

4. 组织学证实的，不能行手术完全切除且不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）或转移性（IV期）鳞状NSCLC [根据国际肺癌研究协会（IASLC）第9 版肺癌TNM 分期]。注：对于不能接受根治性治疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC期）受试者，需要经相关专业医师评估且提供书面记录证实。

5. 既往未接受过针对局部晚期或转移性鳞状NSCLC 的系统性抗肿瘤治疗[对于既往针对非转移性疾病以治愈为目的接受过辅助/新辅助治疗或针对局部晚期疾病接受过根治性同步/序贯放化疗的受试者（包括接受PD-1/L1抑制剂的受试者），若疾病进展发生在最后一次治疗结束之后>12个月，则有资格参加本研究）]。

6. 受试者需提供满足本研究要求的诊断为局部晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织样本[可为未经放疗的存档或新鲜获取的组织样本，不接受针吸细胞学样本（无完整组织结构，仅有悬液或细胞涂片）、刷检样本、胸腔积液细胞沉淀、支气管肺泡灌洗液样本以及没有软组织成分或脱钙骨肿瘤样本）]用于中心实验室检测PD-L1 的表达。注：如果受试者存档样本不符合上述要求，且研究者判断活检不符合受试者最佳利益，可与申办方医学监查员讨论后允许接受该存档样本。

7. 无EGFR 敏感突变且无ALK 基因易位改变。受试者需提供既往基于组织检测的EGFRALK 报告，如检测报告不符合本研究要求或无法提供检测报告，则在入组之前需提供肿瘤组织样本（要求同上）用于EGFR 和ALK 状态的评估（在符合检测要求的当地实验室或中心实验室检测）；注：对于有吸烟史或目前仍吸烟的鳞状NSCLC（不包括混合型NSCLC，例如：腺鳞癌），如果既往EGFR 和ALK状态未知，不需要在入组本研究前进行相应检测，视为阴性。

8. 根据RECIST v1.1 标准，至少存在一个可测量的（非脑转移）病灶，且该病灶适合反复准确测量（既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶不能做为靶病灶，除非该病灶是唯一的可测量病灶，且研究者能够提供局部治疗前后的影像学证据证明该病灶在局部治疗后明确出现疾病进展；用于新鲜组织活检的肿瘤病灶不建议作为靶病灶，除非该病灶是唯一的可测量病灶）。

9. 确定良好的器官功能，并且必需满足下列检查指标：a) 血液学（筛选期检测前7天内未接受过任何血液成分及细胞生长因子支持治

10. 疗）：i. 中性粒细胞绝对计数 （ANC）≥ 1.5×109/L；ii. 血小板计数 （PLT）≥ 100×109/L；iii. 血红蛋白（HGB） ≥ 90 g/L；

11. b) 肾脏：i. 血清肌酐（Scr）≤1.5×ULN，且肌酐清除率（Ccr） ≥ 50 mL/min（采用Cockcroft-Gault 公式计算）；ii. 尿蛋白 <2+；若尿蛋白 ≥ 2+，需满足24小时尿蛋白定量<1 g；

12. c) 肝脏：i. 血清总胆红素（TBil）≤ 1.5×ULN，对于有肝转移或有证据证实Gilbert’s综合征的受试者，TBil ≤ 3×ULN；ii. 血清天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×ULN；对于有肝转移的受试者，ALT和AST ≤ 5×ULN；iii. 血清白蛋白（ALB）≥ 30 g/L；

13. d) 凝血功能：i. 凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN；

14. e) 心功能：i. 左室射血分数（LVEF）≥ 50%。

15. 既往治疗的毒性已恢复至 NCI CTCAE 6.0 版 0 级或 1 级，或入选/排除标准中规定的水平（脱发除外）。注：对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。

16. 具有生育能力的女性和男性必须同意在签署知情同意书后，从筛选期开始至末次研究给药后90天内采取有效的避孕措施，关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论；女性受试者必须为非哺乳期；具有生育能力的女性受试者在随机前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。

排除标准：

1. 组织学证实存在任何小细胞癌、神经内分泌癌或肉瘤成分（允许纳入以鳞状细胞癌成分为主的混合型 NSCLC，例如：腺鳞癌）。

2. 已知的 EGFR 敏感突变或 ALK 融合阳性或 ROS1 融合阳性或 BRAF V600 突变或NTRK 融合阳性或 MET 14 外显子跳跃突变或 RET 融合阳性等已有一线获批疗法的驱动基因改变。

3. 随机前 3 年内合并第二原发恶性肿瘤（允许纳入通过局部治疗已治愈的其他恶性肿瘤，例如：原位宫颈癌、局限性皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、乳腺导管原位癌、

4. 有症状的中枢神经系统（CNS）转移，或 CNS 转移灶≥1.5cm，或随机前 2 周内行CNS 放疗，或随机后第一治疗周期内可能需要进行 CNS 放疗。对于无症状或经过治疗后症状稳定≥ 2 周（距随机前）的受试者，如果符合下述所有标准，则允许纳入：①经过治疗后病灶无增大且未出现新病灶；②脑转移病灶无出血史；③随机前停止激素治疗 >3 天；④脑转移灶的长径<1.5cm。

5. 既往接受过免疫治疗，包括免疫检查点抑制剂（例如：抗 PD-1/L1/L2、抗 CTLA-

6. 4 等药物）、免疫检查点激动剂（例如：ICOS、CD40、GITR、OX40、CD137 等药物）、免疫细胞治疗等任何针对肿瘤免疫作用机制的治疗（对于既往在新辅助/辅助阶段或根治性放化疗后巩固治疗阶段接受过 PD-1/L1 抑制剂的受试者，如果末次治疗结束>12 个月发生疾病进展，经申办方同意后可能允许参加本研究）。

7. 既往接受过系统性抗血管生成治疗，包括但不限于贝伐珠单抗及其生物类似物、恩度、小分子 TKI、雷莫卢单抗等。

8. 既往抗肿瘤或合并用药治疗（从末次治疗结束时间开始计算洗脱期）：

9. a) 同时入组了其他临床试验除非其为一项观察性、非干预性的临床试验或干预性临床试验的随访期（定义为前一种研究药物末次给药和本次研究随机分组时相隔≥4 周）；

10. b) 随机前 6 个月内接受过>30Gy 的胸部放疗；随机前 4 周内接受过>30Gy 的非胸部放疗；随机前 2 周内接受过针对非靶病灶的≤30Gy 局部姑息性放疗；

11. c) 随机前 1 周内使用过有抗肿瘤适应症的中（成）药；随机前 2 周内使用过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的白介素-11）；d) 随机前 2 周内需要系统性使用>10mg/天强的松或等效剂量的皮质类固醇药物或其他免疫调解剂[用以预防（如造影剂过敏）或治疗非自身免疫性疾病（如接触过敏原引起的迟发性超敏反应）的短期用药（≤7 天），或局部用药（如眼内、关节内、鼻内或吸入性给药）者允许入组）]；

12. e) 对于当前正在为治疗目的使用预防性或全剂量抗凝剂或抗血小板药物，且在随机前未达到稳定状态的受试者，不予入选；根据入组机构的医学标准，只要受试者的 INR、PT 和 APTT 处于治疗范围内，曾使用/正在使用抗凝剂或抗血小板药物者可入组。

13. 随机前 4 周内进行过重大手术或发生过严重外伤，或经研究者判断未能从先前手术中充分恢复，或者预期研究期间需要行重大手术；随机前 7 天内进行过较小的局部手术或临床操作（如穿刺活检、内窥镜检查、介入操作/检查等，不包括建立血管通路）；存在未完全愈合的手术切口或伤口。

14. 随机前 2 年内需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如：需要使用免疫调节药物或皮质激素类药物），但替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗）除外。

15. 存在以下任何一种感染：

16. a) 随机前 4 周内发生过严重感染，包括但不局限于需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；随机前 2 周内存在需要全身抗感染治疗的活动性感染（接受抗生素治疗≥7 天）；

17. b) 已知存在活动性肺结核（TB）（怀疑有活动性 TB 的受试者，需经专科会诊后排除）；

18. c) 已知的活动性梅毒感染；

19. d) HIV 抗体阳性者；

20. e) 活动性乙肝或丙肝；无症状的乙肝病毒携带者（HBV DNA≤200 IU/ml 或≤1000 拷贝/ml 或低于检测下限，符合其中之一即可）或者临床已治愈的丙肝受试者（HCV RNA 低于检测下限）允许入组（注：对于 HbsAg 阳性的受试者，要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗）。11. 已知对蛋白质药物或重组蛋白、HB0025 药物组分和/或化疗药物（卡铂和/或紫杉醇）组成成分过敏者。

21. 即使给予规范治疗仍然控制不佳的动脉高血压（收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg）。

22. 既往有需要系统性皮质类固醇治疗的非感染性肺炎病史，或目前存在需要治疗的间质性肺病、尘肺、药物/放疗相关肺炎，或肺功能检查提示重度功能障碍者。

23. 患有以下严重的合并症：

24. a) 随机前 4 周内具有显著临床意义的出血症状，包括但不限于：咳血（定义为咳出或咯出≥1 茶匙鲜血（约 5ml）或小血块或只咳血无痰液，允许痰中带血者入组，允许与诊断性支气管镜检查或者肺穿刺相关的一过性咯血）、消化道出血、鼻腔出血（允许出现血性鼻分泌物）；既往有肺栓塞病史；随机前

25. 6 个月内发生过任何动脉血栓形成或栓塞事件，或患有显著的血管疾病（如主动脉瘤、主动脉夹层）；随机前 3 个月内有深静脉血栓史；

26. b) 筛选期影像学显示：肿瘤侵犯大血管（如中央肺动脉、中央肺静脉、主动脉、头臂动脉、颈总动脉、锁骨下动脉、上腔静脉等）或肿瘤侵犯重要器官（如心脏、气管、食管、主支气管等）或存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险的影像学证据；肿瘤包绕大血管伴有血管狭窄，或肺部病灶内存在明显坏死、空洞且研究者判定进入研究会引起出血风险的影像学证据；

27. c) 既往或目前患有持续的出血性疾病或凝血功能障碍性疾病；

28. d) 随机前 6 个月内存在具有临床意义（如活动性）的心脑血管疾病，包括但不限于需住院治疗的不稳定性心绞痛、心肌梗塞、心肌炎、心肌病、纽约心脏病协会分类≥II 级充血性心力衰竭、药物无法控制的严重心律失常、短暂性脑缺血发作（TIA）、脑血管意外（CVA）或血管疾病（如存在破裂风险的主动脉瘤），或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害（如控制不佳的心律失常，心肌缺血）等；筛选期检查提示按 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）延长至>480ms 或既往存在先天性长 QT 综合征病史或家族史；

29. e) 既往有可能引起消化道出血或者穿孔的状况（随机前 6 个月内存在胃肠梗

30. 阻、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎、食管胃底静脉曲张、胃肠穿孔、伤口未愈、腹腔内脓肿或急性胃肠道出血等病史）；患有慢性克罗恩病和溃疡性结肠炎的受试者（除外全结肠和直肠切除者），即使在非活动期，也应排除；

31. f) 既往有消化道穿孔或瘘、泌尿生殖系统瘘，经手术治疗后未痊愈者；

32. g) 经肾造瘘术或输尿管支架置入术未缓解的肾盂积水，或感染性肾积水、输尿管积水；

33. h) 目前存在临床控制不佳的需要反复穿刺引流等局部处理的第三间隙积液者（如胸腔积液、心包积液或腹/盆腔积液）；或随机前 2 周内接受过局部引流者；

34. i) 随机前 4 周内发生慢性阻塞性肺疾病急性加重；

35. j) 当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，由研究者和申办方共同讨论决定是否入组。

36. 妊娠期或哺乳期女性，或计划在研究期间哺乳。

37. 已知存在异体器官移植或异体造血干细胞移植史。

38. 随机前 30 天内接受过活病毒疫苗或减毒活疫苗，或者研究期间计划行疫苗接种（注：允许接种灭活疫苗）。

39. 已知有精神疾病、酗酒、吸毒或药物滥用史。

40. 既往或当前存在不受控制的代谢紊乱、非肿瘤导致的局部或全身性疾病、肿瘤继发的疾病或症状、实验室检查异常或任何治疗，可能导致较高的医学风险和/或混淆研究结果，干扰受试者参与整个研究，或参与研究可能不符合受试者的最佳利益。

41. 经研究者评估由于其他原因不适合参加该试验的受试者。

开展地区：四川

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。