TSN1611 KRAS G12D抑制剂实体瘤I/II期

招募实体瘤受试者

药物介绍：TSN1611是一种靶向KRAS G12D突变的小分子抑制剂，适用于携带KRAS G12D突变的局部晚期或转移性实体瘤，包括胰腺导管腺癌（PDAC）和结直肠癌（CRC）。该药物针对KRAS G12D这一特定突变位点，旨在为传统治疗失败或不耐受的患者提供新的治疗选择。

研究基本信息：

药物名称：TSN1611

适应症：实体瘤

研究阶段：I期,II期

用药方案：口服给药，剂量和频率待I期递增确定

药物机制：TSN1611通过共价结合KRAS G12D突变蛋白的开关II区域，将其锁定在非活性GDP结合状态，从而抑制下游RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT信号通路，阻断肿瘤细胞增殖和生存信号，诱导细胞凋亡。该机制特异性靶向突变型KRAS，对野生型影响较小，可能减少脱靶毒性。

入选标准：

1. 符合以下所有入选标准的受试者，方可入组本临床研究：

2. 自愿参加本次临床试验，理解并遵循研究程序并自愿签署知情同意书（ICF）。

3. 签署 ICF 时年龄 ≥ 18 周岁；另外队列 B 和队列 C 受试者的年龄 ≤ 75 岁。

4. 预期寿命 ≥ 3 个月。

5. 美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分：0 或 1 分（附录 2）。

6. 在 1 期研究阶段，根据 RECIST 第 1.1 版至少有一个可测量或可评价的肿瘤病灶；在 2 期研究阶段，根据 RECIST 第 1.1 版至少有一个可测量的肿瘤病灶。

7. 受试者必须符合各研究阶段的以下标准：

8. 1 期研究阶段（1a/1b）单药治疗部分:

9. 经组织学或细胞学证实的 KRAS G12D 突变的局部晚期或转移性实体瘤受试者；既往标准治疗失败或不耐受，或无标准治疗可用，或受试者不适合或拒绝标准治疗。

10. 2 期研究阶段 TSN1611 单药治疗部分:

11. 队列 1：经组织学或细胞学确诊为 KRAS G12D 突变的局部晚期或转移性 PDAC 受试者；既往在晚期治疗阶段接受过不超过两线系统性治疗方案的受试者，或受试者不适合或拒绝标准治疗。

12. 队列 2：经组织学或细胞学确诊为 KRAS G12D 突变的局部晚期或转移性 CRC 受试者；既往在晚期治疗阶段至少接受过氟尿嘧啶联合铂类或伊立替康的治疗，并且如果确定为微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR），则必须接受过抗程序性死亡（PD）-1 免疫治疗，并且既往不超过 2 线系统性治疗，或受试者不适合或拒绝接受标准治疗。

13. 队列 3：经组织学或细胞学确诊为 KRAS G12D 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 受试者；既往在晚期治疗阶段至少接受过含铂类药物的联合化疗和/或抗 PD-1 或抗程序性死亡配体（PD-L1） 抗体，并且如果发现其他的致癌驱动基因突变，则接受过相应的靶向治疗，并且既往接受过不超过 3 线系统性治疗，或受试者不适合或拒绝接受标准治疗。

14. 队列 4：经组织学或细胞学确诊 KRAS G12D 突变的局部晚期或转移性其他实体瘤受试者；既往在晚期治疗阶段接受过至少一种系统性标准治疗方案，或无标准治疗可用，或受试者不适合或拒绝标准治疗。

15. 1b/2 期研究阶段 TSN1611 联合治疗部分：

16. 队列 A1

17. 经组织学或细胞学确诊为 KRAS G12D 突变的局部晚期或转移性 PDAC受试者；受试者必须既往接受过不超过 2 线晚期/转移性疾病的系统性治疗方案，或受试者不适合或拒绝接受标准治疗。

18. 队列 A2：

19. 经组织学或细胞学确诊为 KRAS G12D突变的局部晚期或转移性 CRC受试者；受试者既往接受过不超过 2 线晚期/转移性疾病的系统性治疗方案，或受试者不适合或拒绝接受标准治疗。

20. 队列 A3：

21. 经组织学或细胞学确诊为KRAS G12D突变的局部晚期或转移性NSCLC受试者；受试者既往接受过不超过 3 线晚期/转移性疾病的系统性治疗，或受试者不适合或拒绝接受标准治疗。

22. 队列 B：经组织学或细胞学确诊为 KRAS G12D 突变的局部晚期或转移性 PDAC 受试者；受试者既往未接受过晚期/转移性疾病的任何系统性治疗。

23. 队列 C：经组织学或细胞学确诊为 KRAS G12D 突变的局部晚期或转移性 CRC 受试者；受试者既往未接受过晚期/转移性疾病的任何系统性化疗。

24. 注：如果在根治性手术后的既往辅助治疗，或者在新辅助治疗（±放疗）的末次给药期间/之后 6 个月内出现新病灶或疾病复发/进展证据，则该辅助或新辅助系统性治疗，则视为既往在晚期治疗阶段接受过 1 种系统性治疗。维持治疗不视为一个线数。

25. 足够的骨髓功能:

26. • 在首次给药前 1 周内，未使用造血生长因子或等效支持治疗的情况下，中性粒细胞绝对计数 ANC ≥ 1.5 x109/L；

27. • 血小板计数 ≥ 75 x109/L（队列 B 和队列 C 受试者≥ 100 x109/L）；• 血红蛋白 ≥ 90 g/L。

28. 基线电解质充足，定义为血清钾、钠和镁在机构正常范围内或不存在具有临床意义的异常（注：允许支持治疗以达到充足的电解质）

29. 足够的肾脏功能：根据 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min。

30. 足够的肝脏功能：无肝转移的受试者 ALT、AST 和 ALP ≤2.5×ULN；有肝转移的受试者 ALT、AST 和 ALP ≤ 5×ULN；血清总胆红素 ≤ 1.5 ULN；白蛋白 ≥ 30 g/L。

31. 足够的凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULN（除非受试者正在接受影响这些参数的抗凝治疗，并且患者接受抗凝治疗应处在稳定剂量）。

32. 有生育能力的女性（WOCBP）和男性受试者必须同意在治疗期间和 TSN1611、5-FU、吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇末次用药后至少 6 个月、奥沙利铂末次给药后 4 个月和西妥昔单抗末次给药后2 个月内遵循避孕方法指导。在该同一时期内，女性不得捐献卵子，男性不得捐献精子。避孕方法应符合当地法规。

排除标准：

1. 软脑膜疾病或活动性中枢神经系统（CNS）转移。

2. • 注：经过治疗的无症状 CNS 转移受试者有资格参加研究，前提是其在针对 CNS 的治疗后至少稳定 4 周，治疗完成到筛选期影像学检查之间没有新发或增大的脑转移瘤，且不需要类固醇控制 CNS 症状或类固醇处于减量。

3. • 未经治疗的无症状 CNS 转移受试者，如果符合以下所有标准，可以在咨询医学监查员后入组：稳定、无需类固醇治疗。

4. • 注释情况不适用于软脑膜疾病。

5. 合并其他恶性肿瘤病史者。除外那些可治愈的且在过去 5 年内没有复发的恶性肿瘤（如完全切除的基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和任何类型的原位癌）（仅适用于 2 期部分）。

6. 研究药物首次给药前 21 天或 5 个半衰期内（以较短者为准）接受过全身性抗癌治疗（化疗、生物治疗、靶向治疗或草药）。

7. 研究药物首次给药前 7 天（圣约翰草为 14 天）内使用过任何非抗肿瘤的草药。

8. 研究药物首次给药前 4 周内接受过根治性放疗；研究药物首次给药前 1 周内接受过姑息性放疗。

9. 既往抗癌治疗中任何未消退的 2 级或以上毒性，脱发或无症状性甲状腺功能减退且已采用充分甲状腺替代治疗除外。

10. 在 TSN1611 首次给药前 21 天，或 5 个半衰期内（如已知，以较短者为准）参加过其他试验药物的研究并接受过研究治疗。8. 间质性肺病的病史，或者目前存在活动性肺炎、需要激素治疗的放射性肺炎或者其他控制不佳的肺部疾病。

11. 未很好控制的、有症状的体腔积液（比如胸水、腹水、心包积液）或体腔内有中等/大量积液或需要在首次给药前一周内进行干预的积液。

12. 过去 6 个月内有下列任何一项：心肌梗死、不稳定型心绞痛、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏病协会 [NYHA] ≥ 3 级, 附录 7）、中风或短暂性脑缺血发作、肺栓塞。

13. 已知有肿瘤血栓或深静脉血栓形成（DVT）的患者不符合入选条件，除非低分子量肝素（LMWH）（或同等功效药物）治疗临床上稳定 ≥ 2 周。

14. 筛选期根据 3 次 12 导联心电图 （ECG） 获得通过 Fridericia 公式校正的平均静息 QT 间期 （QTcF）> 450 毫秒（ms）或合并可能增加 QTc 延长风险的因素（例如，慢性低钾血症无法通过补充剂校正、先天性或家族性长 QT 综合征、或一级亲属中 40 岁以下不明原因猝死家族史，或任何继续使用的已知可延长 QT 间期并引起尖端扭转型室性心动过速的合并用药）。

15. 静息状态 ECG 的节律、传导或形态存在任何具有重要临床意义的异常，例如，完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞、PR 间期 > 250 ms。

16. 无法吞咽口服药物，或存在可能妨碍研究药物充分吸收或耐受的显著胃肠道切除或疾病（例如，难治性恶心和呕吐、肠梗阻、短肠综合征、消化性溃疡疾病、溃疡性结肠炎或克罗恩病）。

17. 研究药物首次给药前 4 周内发生具有临床上显著的出血，如咯血、呕血或黑便。

18. 研究药物首次给药前 4 周内接受过大手术。

19. 研究药物首次给药前 4 周内发生重度感染，包括但不限于因感染并发症住院、菌血症或重度肺炎；研究药物首次给药前 2 周内发生需要口服或静脉注射抗生素的任何活动性感染。除外接受预防性抗生素治疗的患者有资格参加研究（例如，用于预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病）。

20. 活动性乙型肝炎（HBV 表面抗原 [HBsAg] 结果阳性）或丙型肝

21. 炎，除外：

22. • 既往 HBV 感染且已恢复的受试者，如果 HBsAg 阴性且乙型肝炎核心抗体 [抗 HBc] 阳性，则有资格参加研究。

23. • HBsAg 阳性，但 HBV DNA 水平低于 200 IU/mL。

24. • 仅当聚合酶链反应（PCR）显示 HCV RNA 阴性时，丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性的受试者才有资格参加研究。

25. 已知存在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。

26. 在接受 TSN1611 首次给药前 14 天或 5 个半衰期内（如已知，以较短者为准）使用 CYP3A4 或 P-糖蛋白（P-gp）的强抑制剂或强诱导剂，或使用治疗指数窄的 CYP3A4 敏感底物。

27. 对 TSN1611 或任何成分过敏。

28. 既往接受过 KRAS G12D 靶向治疗。

29. 妊娠期或哺乳期女性。

30. 根据研究者判断，受试者存在可能混淆研究结果解释、干扰受试者参与整个试验，或不符合受试者参与研究最佳利益的病史或者当前任何重度疾病、合并治疗或实验室检查异常。

31. 筛选时有提示原发疾病临床显著恶化的症状或体征的受试者。对于队列 A、B 和 C（适用于排除标准 26）：

32. 已知对联合治疗的其他组分有超敏反应或禁忌症，例如队列 A 和 C的西妥昔单抗、队列B的白蛋白结合型紫杉醇或吉西他滨以及队列C 的 5-FU、亚叶酸钙或奥沙利铂。仅队列 C（适用于排除标准 27～28）：

33. 既往接受过含奥沙利铂的治疗方案；请注意，允许在诊断为转移性疾病前 12 个月使用奥沙利铂。

34. 已知二氢嘧啶脱氢酶缺乏或胸苷酸合成酶基因多态性使患者易发生5-FU 毒性。

开展地区：上海

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。