PD-L1/4-1BB双抗肺癌一二线免疫II期

招募肺癌受试者

药物介绍：该试验药物为抗PD-L1/4-1BB双特异性抗体，属于双抗类免疫治疗药物。其靶点包括PD-L1（程序性死亡配体1）和4-1BB（CD137，T细胞共刺激分子）。该药物用于驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，涵盖一线/二线治疗（根据项目信息，可能涉及一线或后线治疗，但，为晚期NSCLC的治疗）。NSCLC是肺癌的主要亚型，驱动基因阴性患者缺乏靶向治疗选择，免疫治疗是重要治疗手段。该药物旨在通过双靶点协同作用，增强抗肿瘤免疫应答，改善现有免疫治疗疗效。

研究基本信息：

药物名称：CD137

适应症：肺癌

研究阶段：II期

用药方案：静脉输注，具体剂量和周期需参考试验方案

药物机制：该双特异性抗体同时靶向PD-L1和4-1BB。一方面，通过结合PD-L1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，恢复T细胞抗肿瘤活性；另一方面，通过结合T细胞表面的4-1BB共刺激分子，激活4-1BB信号通路，增强T细胞的增殖、活化和细胞因子分泌，从而放大抗肿瘤免疫应答。双靶点的协同作用可能提高免疫治疗的疗效，尤其在PD-1/L1抑制剂治疗失败的患者中，可能通过4-1BB激动作用逆转免疫耐药。具体机制需参考临床前数据，但基于双抗设计合理。

入选标准：

1. (1) 同意遵循试验治疗方案、访视计划和实验室检查，及遵守方案的其他要求，自愿入组，并书面签署知情同意书；

2. (2) 签署知情同意书时年龄 18~75 周岁（包含边界值）；

3. (3) 东部肿瘤协作组织体力状况评分（ECOG PS）为 0~1 分（标准见附录 1 ）；

4. (4) 预期生存时间至少 12 周；

5. (5) 经组织学和/或细胞学确诊的无法手术切除的局部晚期且不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期（IIIB/IIIC 期）、转移性（IV 期）或复发性NSCLC（根据《国际肺癌研究协会胸部肿瘤学分期手册》第 8 版肺癌 TNM分期分类，详见附录 4）；

6. 队列一：

7. ① 队列一 A入组经组织学和/或细胞学确诊的非鳞状细胞癌患者，队列一 B入组经组织学和/或细胞学确诊的鳞状细胞癌患者；

8. ② 既往针对局部晚期或转移性 NSCLC 接受过系统性含铂化疗和 PD-1/L1抑制剂治疗（联合或序贯，序贯不区分顺序）且治疗失败（影像学进展）的患者（系统性抗肿瘤治疗失败需有明确的影像学进展证据）。

9. 注：对于既往针对非转移性疾病以治愈为目的新辅助/辅助含铂双药化疗或根治性放化疗的患者（无论是否联合 PD-1/L1 抑制剂），若疾病进展发生在末次治疗后<6 个月，则该系统性治疗方案视为治疗失败。

10. 队列二：

11. ① 队列二 A入组经组织学和/或细胞学确诊的非鳞状细胞癌患者，队列二 B入组经组织学和/或细胞学确诊的鳞状细胞癌患者；

12. ② 既往未接受过针对局部晚期或转移性 NSCLC 的系统性抗肿瘤治疗。对于既往诊断为局部晚期或者早期的 NSCLC，曾接受过以治愈为目的辅助化疗、新辅助化疗或根治性放化疗的患者，如果疾病进展发生在最后一次治疗结束（包含化疗或者放疗，以后发生者为准）之后>6个月，则有资格参加本研究；

13. (6) 无 EGFR 敏感突变及 ALK 基因易位改变。对于非鳞状 NSCLC 患者必须能提供既往基于组织检测的 EGFR 及 ALK 报告；对于鳞状 NSCLC 患者，如果既往 EGFR 和 ALK 状态未知，不需要在入组本研究前进行相应检测，视为阴性；

14. (7) 依据 RECIST 1.1 标准评价，要求患者具有至少 1 个可测量病灶（标准见附录2）；

15. (8) 同意提供存档组织或新鲜活检肿瘤组织样本用于生物标志物的检测（队列一安全导入期可豁免）；

16. (9) 有足够的器官和骨髓功能，符合以下实验室检查结果：

17. ① 骨髓功能（首次使用研究药物前 4 周内未输血或血制品，2 周内未使用 GCSF、GM-CSF 等集落刺激因子，未使用药物纠正）：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板（PLT）≥100×10^9/L；血红蛋白（HGB）≥90 g/L；

18. ② 肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤1.5 倍正常值上限（ULN）；无肝转移患者，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5 倍ULN，存在肝转移者要求 ALT 和 AST≤3 倍 ULN；

19. ③ 肾功能：血清肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min（采用 Cockcroft-Gault 公式计算 CrCl 见附录 5）；

20. ④ 凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5 倍 ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 倍 ULN；

21. ⑤ 尿蛋白：筛选时尿常规检测尿蛋白≥2+的患者，应进行 24 小时尿液采集且24 小时尿蛋白定量<1g（仅适用于队列一 A）；

22. (10) 具有生育能力的男性和育龄期女性愿意从签署知情同意书开始至试验药物末次给药后 6 个月内采取高效避孕措施（包括禁欲、宫内节育器、各类激素避孕、正确使用避孕套等）；育龄期女性包括绝经前女性和绝经后 2 年内的女性。育龄期女性在首次试验药物给药前 7 天内的血妊娠检测结果必须为阴性。

排除标准：

1. (1) 组织学或细胞学病理存在任何小细胞成分；

2. (2) 已知有获批 NSCLC 相应适应症的靶向药物治疗的驱动基因突变不可入组；

3. (3) 既往接受相关抗肿瘤治疗排除标准：

4. 队列一：① 曾经接受过多西他赛的治疗；

5. ② 曾经接受过 4-1BB 及其他免疫检查点激动剂或免疫细胞治疗等针对肿瘤免疫作用机制治疗的患者；

6. 队列二：

7. ① 既往接受过免疫检查点抑制剂（如：抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1 抗体、抗CTLA-4 抗体等）、免疫检查点激动剂（如：针对 ICOS、CD40、4-1BB、GITR、OX40 靶点的抗体等）、免疫细胞治疗（如 CAR-T）等针

8. 对肿瘤免疫作用机制的治疗；

9. (4) 与贝伐珠单抗相关排除标准（仅适用于队列一 A）：

10. ① 首次用药前 2 个月内存在明显的咳鲜血、或日咯血量达半茶匙（2.5mL）以上者；

11. ② 在首次给药前 3 个月内，出现其他出血事件≥CTCAE 3 级的患者；

12. ③ 既往需要长期接受治疗性抗凝治疗的患者（例如房颤患者满足 CHADS2评分≥2 分）；

13. ④ 存在伤口不愈合、活动性消化性溃疡或骨折；

14. (5) 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史或已知对所有研究药物或其任何成份有过敏或超敏反应史的患者；

15. (6) 肿瘤侵犯周围重要血管（如主动脉、头臂干动脉、颈动静脉、上腔静脉、肺动静脉主干等）或脏器（如心包、气管、食管、主支气管[不包括肺段支气管]等），或存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险；

16. (7) 入组前 6 个月内有腹部瘘、胃肠道穿孔或腹腔内脓肿病史；

17. (8) 研究治疗开始前 6 个月内发生血栓形成或血栓栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓、肺栓塞；

18. (9) 在首次使用研究药物前 4 周内，参与抗肿瘤药物临床研究；或预计在本研究期间可能要接受计划外的其他任何形式的全身或局部抗肿瘤治疗；

19. (10) 首次给药前 6 个月内接受过>30 Gy 的肺部放射治疗；

20. (11) 先前接受放疗、化疗、手术、消融等，在治疗完成后，距首次给药不足 4 周（针对骨转移姑息性放疗不足 2 周），口服靶向药不足 5 个药物半衰期或口服氟尿嘧啶类药物不足 2 周者；接受 NMPA 已批准上市用于抗肿瘤治疗的现代中药制剂治疗等抗肿瘤治疗不足 2 周；

21. (12) 首次给药前 4 周，既往抗肿瘤治疗引起的毒性尚未恢复到基线水平或 1 级（CTCAE V5.0）或尚未稳定（不太可能会带来安全性风险的不良事件，比如脱发、神经病变或无症状性实验室检查结果异常等除外）；

22. (13) 在首次使用研究药物前 2 周内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素、干扰素等；(14) 在首次使用研究药物前 2 周内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松>10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）；

23. (15) 首次给药前 4 周内或计划在研究治疗期间及末次给药后 4 周内接受活疫苗接种者，活疫苗包括不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗芽孢杆菌（BCG）和伤寒疫苗等；

24. (16) 已知活动性中枢神经系统（CNS）转移：

25. a) 先前治疗过的脑转移的患者（如手术、放疗），如果治疗结束后临床稳定（如无新的或扩大的脑转移病灶）至少 4 周（从首次给予研究药物开始起计算），且研究药物给药前 14 天停用皮质类固醇激素和抗惊厥药物，则允许入组；

26. b) 未经治疗的、无症状的脑转移患者（即无神经系统症状、且不需要皮质类固醇激素或抗惊厥药物治疗、且无明显脑转移灶周围水肿、且病变≤1.5 cm）可以入组；

27. (17) 筛选前 3 年内患有另一种恶性肿瘤，经过根治性治疗的、局部可治愈癌除外，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺原位癌等；

28. (18) 有活动性感染，包括研究给药前 2 周需要静脉使用抗生素、抗真菌治疗的感染、筛选期出现不明原因的发热（CTCAE≥1 级，经研究者判断为肿瘤原因导致的除外）；

29. (19) 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

30. ① 有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；

31. ② 静息状态下，经 Fridericia 法校正的 QT 间期（QTcF）：男性>450 ms，女性>470 ms（校正公式见附录 5）；

32. ③ 首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3 级及以上心脑血管事件；

33. ④ 存在美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥Ⅱ级的心力衰竭（见附录 6）或左室射血分数（LVEF）<50％，或有其他研究者判断具有高风险的结构性心脏病；

34. ⑤ 临床无法控制的高血压（收缩压 ≥160 mmHg 和 / 或舒张压 ≥100 mmHg）。

35. (20) 存在临床不可控制的胸腔积液、心包积液、腹水，需要反复引流或医疗干预者；

36. (21) 患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如重症肌无力，肌炎，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），临床稳定的自身免疫甲状腺病、I 型糖尿病患者除外；

37. (22) 同种异体器官移植病史或异体造血干细胞移植史；

38. (23) 有免疫缺陷病史，包括 HIV 抗体检测阳性；

39. (24) 有间质性肺病，包括但不限于间质性肺炎、肺纤维化（除外不需要激素治疗的放射性肺纤维化）等；

40. (25) 活动性乙肝（定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时检测到 HBV-DNA 检测值≥500 IU/mL 或 2500 拷贝/mL）或活动性丙肝（定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果呈阳性，HCV-RNA 水平高于检测下限）的患者；

41. 注：非活动性乙型肝炎表面抗原携带者，治疗后稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA < 500 IU/mL 或< 2500 拷贝/mL）可以入组。可检测到乙型肝炎表面抗原或可检测到 HBV DNA 的患者应根据治疗指南进行管理，详见 5.8 章节。

42. (26) 妊娠期或哺乳期女性；

43. (27) 已知有精神疾病（妨碍理解或做出知情同意）、药物滥用、酗酒或吸毒史；

44. (28) 研究者认为患者存在其他可能影响依从性或不适合参加本研究的情况。

开展地区：湖南

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。