DZD8586双靶点慢淋三线III期

招募淋巴瘤受试者

药物介绍：LYN/BTK双靶点抑制剂

研究基本信息：

药物名称：DZD8586

适应症：淋巴瘤

研究阶段：III期

用药方案：口服，每日一次

药物机制：DZD8586通过同时抑制LYN和BTK激酶活性，阻断B细胞受体（BCR）信号通路。BTK是BCR信号传导的核心激酶，而LYN在BCR近端信号中起上游调节作用。双重抑制可更完全地抑制BCR下游信号（如NF-κB、MAPK通路），从而抑制恶性B细胞增殖、存活和迁移，并可能克服BTK突变或旁路激活导致的耐药。

入选标准：

1. 所有受试者必须在任何研究特定的程序、取样和分析之前提供一份已签署的、注明日期的书面知情同意书。

2. 男性及女性受试者年龄在签署知情同意书时需≥ 18周岁。

3. 东部肿瘤协作组（ECOG）状态评分0 - 2分，且在过去两周内无疾病恶化。

4. 根据iwCLL 2018标准确诊为CLL/SLL的受试者，且病情符合以下条件：

5. • 在既往任何一线BTK抑制剂治疗期间或之后出现复发、难治或不耐受。

6. o 难治和复发的定义参考以下标准：

7. a. 难治：治疗过程中出现疾病进展、或获得缓解6个月内出现进展。

8. b. 复发：既往治疗达到部分缓解（PR）或以上的缓解且≥6个月后出现进展。

9. 对于BTK抑制剂治疗，若经过标准剂量的治疗6个月最佳疗效只能获得疾病稳定（SD），属于BTK抑制剂难治；治疗过程中出现疾病进展的受试者，同时要求BTK抑制剂治疗时间不短于8周；治疗后获得缓解的受试者，应治疗持续至疾病进展或缓解后持续治疗不短于6个月。

10. o BTK抑制剂不耐受事件定义为：研究者判断与药物相关或可能相关的毒性，尽管采取了最佳医学处理，但仍由于以下原因之一（药物原因而非疾病原因）而停止治疗：

11. 同一≥2级非血液学毒性持续超过7天，且反复发生两次或以上；同一≥3级非血液学毒性持续超过7天，或者反复发生两次或以上（无论持续时长）；4级非血液学毒性（无论持续时长）；同一≥3级血液学毒性持续超过7天，且反复发生两次或以上；3/4级中性粒细胞减少伴感染或发热（无论持续时长）；3级血小板减少伴明显的临床出血现象；4级血液学毒性持续超过7天，或者同一毒性反复发生两次或以上（无论持续时长）；2级以上，且研究者判断该不良事件的危险性较高（包括但不限于心脏、脑血管事件、严重出血、严重过敏等）。• 预期寿命≥ 3个月。

12. • 受试者需满足基于iwCLL 2018标准规定的r/r CLL/SLL需要临床治疗的条件，研究者判断需要临床治疗：

13. o 符合启动后续治疗的标准，包括前线治疗后疾病负荷持续存在、前线治疗的治疗指征尚未缓解。

14. o 进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。

15. o 巨脾（如左肋缘下≥ 6 cm）、进行性或有症状的脾肿大。

16. o 巨块型淋巴结肿大（如最长直径≥ 10 cm）或有症状的淋巴结肿大。

17. o 进行性淋巴细胞增多。2个月内淋巴细胞增多≥ 50％，或淋巴细胞倍增时间（LDT）< 6个月，排除感染和药物等原因。

18. o CLL/SLL导致的有症状的脏器功能异常（如：皮肤、肾、肺、脊柱等）。

19. o 自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇反应不佳。

20. o 至少存在下列一种疾病相关症状：既往6个月内无明显原因的体重下降≥10％；或严重疲乏（如ECOG体能状态评分≥ 2分；或不能进行常规活动）；或无感染证据，体温≥ 38.0°C 持续≥2周；或无感染证据，夜间盗汗≥ 1个月。

21. SLL受试者至少存在一个可测量的病灶（淋巴结最长直径> 1.5 cm或结外病灶最长直径> 1.0 cm）。

22. 足够的骨髓造血功能储备（入组前访视7天内未输血、且未使用任何刺激因子或促红细胞生成素）及脏器功能，具体如下：

23. • 中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥ 0.75 ×109/L。

24. • 血小板计数≥ 50 ×109/L。若计划接受BR方案作为组2的治疗，血小板计数需≥ 75 ×109/L。

25. • 活化的部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）≤1.5 ×正常值上限（ULN）。• 总胆红素≤ 1.5 ×ULN；若患有Gilbert综合征（非结合高胆红素血症），或有影像证据显示肝脏受累，则总胆红素应≤ 3 ×ULN。

26. • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天冬氨酸氨基转移酶（AST） ≤ 2.5 ×ULN。影像证据显示肝脏受累时，ALT及AST ≤ 3 ×ULN。

27. • 肌酐清除率≥ 30 mL/min（Cockcroft-Gault方法）。

28. • 超声心动图（ECHO）评估（左心室射血分数）LVEF ≥ 50%。

29. 受试者应有能力遵循本研究的相关要求进行用药并随访。

30. 男性受试者的女性配偶（伴侣）若存在潜在受孕可能，则在受试者参加试验期间及末次DZD8586/苯达莫司汀/Idelalisib用药后6个月内或末次利妥昔单抗用药后12个月内（以较长者为准），应采取屏障避孕措施（如安全套）。男性受试者同时应该避免在参加试验过程中以及末次DZD8586/苯达莫司汀/Idelalisib用药后6个月内或末次利妥昔单抗用药后12个月内（以较长者为准）参与捐献精子等。若男性受试者有近期生育意愿，则建议其在试验开始前冻存精子。

31. 女性受试者应在试验期间及末次DZD8586/Idelalisib用药后3个月内、末次苯达莫司汀用药后6个月内、末次利妥昔单抗用药后12个月内（以较长者为准）采取充分的避孕措施，如禁欲、输卵管结扎、使用已知药物相互作用风险较低激素避孕措施 [左炔诺孕酮宫内节育器（Mirena）、甲羟孕酮注射（Depo Provera）]、含铜宫内节育器和伴侣输精管结扎。所有激素避孕方法（禁欲除外）都应配合男性性伴侣使用避孕套。女性受试者不应母乳喂养。育龄期女性受试者应在开始给药前妊娠试验阴性。女性受试者若满足以下标准之一也可入组：

32. • 绝经期女性：年龄大于50岁，且在停止所有外源性激素治疗后绝经12个月以上。50岁以下女性，但停止外源性激素治疗后绝经12个月以上，且黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）水平处于绝经后水平。

33. • 明确不可逆的子宫切除术史、双侧卵巢切除术史或双侧输卵管切除术史（除外输卵管结扎）。

排除标准：

1. 本研究开始给药前存在未缓解的大于1级（根据不良事件通用术语评价标准[CTCAE] 5.0定义）的药物不良反应（脱发、中性粒细胞减少、血小板减少和药物控制的高血压除外）。

2. 入组时已诊断或怀疑Richter转化。

3. 病灶累及中枢神经系统。

4. 具备以下任何一种治疗史或当前正在采用如下治疗（含试验性疗法和研究药物）：

5. • 在本研究首次给药前90天内接受造血干细胞移植、细胞治疗或基因治疗。

6. • 在本研究首次给药前5个半衰期内未终止化疗、小分子靶向药物治疗。

7. • 在本研究首次给药前28天内未终止大分子药物治疗（如抗体治疗等）。

8. • 任何其它针对当下恶性疾病的新型疗法或上述中未提及的疗法，均应由研究者和申办方医学监查员共同评估后决定受试者是否可以入组。如果在上述期间内受试者疾病快速进展，研究者须与申办方医学监查员讨论后，决定是否有可能入组。

9. • 在本研究首次给药前4周内接受过重大手术（不包括血管通路手术）或遭受严重外伤；或预计在本研究开始给药后有手术可能。

10. • 在本研究首次给药前4周内接种过减毒活疫苗或病毒载体疫苗。5. 目前正在使用以下药物（或本研究给药前无法满足停药时间）：

11. • 维生素K拮抗剂（或在本研究开始给药前1周内无法停止使用的）。

12. • 需同时服用2种或2种以上的抗血小板、抗凝药物。

13. • 已知强效诱导或抑制CYP3A酶活性的药物、草药或补品等（或在本研究开始给药前1周内无法停止使用的）。

14. • 目前正在使用并且无法停止使用的抗肿瘤中（成）药。

15. 活动性感染性疾病，包括：

16. • 其它活动性病毒感染（如：单纯疱疹、带状疱疹、新冠病毒等）。

17. • 受试者感染需系统性抗微生物治疗或干扰素疗法。若受试者仅为局部皮肤感染，且研究者判断受试者当前仅需局部抗微生物治疗、无需系统性抗微生物治疗，须与申办方医学监查员讨论后，亦有可能入组。

18. • 本研究首次给药前14天内全身细菌性或真菌性感染（如：肺部感染、广泛性皮肤感染等）仍需治疗。7. 以下任何一种心血管异常：

19. • 充血性心力衰竭（CHF）心功能NYHA分级> II级。

20. • 有明显临床表现的瓣膜疾病、肥厚性/缩窄性心肌病。

21. • 任何静息状态下12导联心电图（ECG）显示的严重的心率、传导、形态学异常，例如完全性左束支传导阻滞、2/3度房室传导阻滞、P-R间期> 250 ms。

22. • 需要治疗的室性心律失常。

23. • 在本研究首次给药前6个月内发生急性心肌梗死（AMI）、不稳定心绞痛或新发心绞痛。

24. • 有心脏移植病史的受试者。

25. • 在筛选期静息状态下12导联心电图QTcF > 480 ms。

26. • 在本研究给药前6个月内发生过肺栓塞、深静脉血栓等血栓性疾病。

27. • 受试者有增加QT间期延长或心律失常风险的（如：心力衰竭、低钾血症、先天性长QT间期综合征、服用其它致QT间期延长的药物）；或家族有长QT间期综合征或一级亲属有40岁以下非预期猝死病史的。

28. • 在本研究首次给药前6个月内有中风或颅内出血史。

29. 支持治疗不能够良好控制的顽固性恶心、呕吐，慢性胃肠道疾病，吞咽困难，或既往手术切除肠段可能会影响药物充分吸收的。

30. 持续的药物相关间质性肺疾病病史。10. 既往诊断为进行性多灶性脑白质病。

31. 受试者在近2年内诊断有除CLL/SLL之外的其它恶性疾病。但如果目前证据显示受试者已经临床治愈（如经过彻底根治的宫颈、子宫、基底细胞或鳞状细胞原位癌或非黑色素瘤性皮肤原位癌），且研究者认为使用研究治疗的潜在获益大于潜在风险，则受试者亦可入组。

32. 对研究药物有过敏反应或不耐受：

33. • 对DZD8586药物辅料或其它化学类似物有超敏性的受试者，或既往使用过DZD8586。

34. • 既往对利妥昔单抗不耐受（定义为需要永久停药的毒性）或有明显超敏反应（不包括可控的输注相关反应）。

35. • 拟接受IR方案作为组2治疗的受试者，发生过药物相关的中毒性表皮坏死松解症、对Idelalisib的任何成分或赋形剂有过敏性，或既往使用过Idelalisib治疗。

36. • 拟接受BR方案作为组2治疗的受试者，既往对苯达莫司汀不耐受（定义为需要永久停药的毒性）、对苯达莫司汀的使用有禁忌症，或既往使用BR治疗时缓解持续时间< 24个月。

37. 经研究者判断或其它证据显示受试者存在严重的或控制不良的系统性疾病，如活动性出血等。

38. 本研究在计划和执行过程中所涉及到的人员（仅适用于申办方员工以及研究中心员工）。

39. 哺乳期或怀孕的女性受试者。

40. 研究者认为受试者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则受试者不应参与研究。

开展地区：重庆

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。