HER2 ADC胆管癌二线靶向I期

招募胆管癌受试者

药物介绍：该试验药物为一种靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC），由抗HER2单克隆抗体通过连接子与细胞毒性载荷偶联而成。其适应症覆盖HER2表达或突变的晚期实体瘤，包括乳腺癌、胃癌、结直肠癌、妇科肿瘤、非小细胞肺癌及胆道癌等。在晚期胆道癌二线及以上治疗中，针对经治且HER2有表达的患者，旨在提供新的治疗选择。该药属于I期临床研究阶段，探索其安全性、耐受性及初步疗效。

研究基本信息：

适应症：胆管癌

研究阶段：I期

用药方案：静脉输注给药，剂量递增设计，每2-3周一次

药物机制：该ADC药物通过抗HER2抗体部分与肿瘤细胞表面的HER2受体特异性结合，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应，同时经内吞作用进入细胞，在溶酶体内释放细胞毒性载荷（为拓扑异构酶I抑制剂或微管抑制剂），导致DNA损伤或微管破坏，从而诱导肿瘤细胞凋亡。此外，连接子设计可能具有肿瘤微环境选择性释放特性，减少对正常组织的毒性。该机制对HER2低表达和阳性肿瘤均可能有效。

入选标准：

1. （1）年龄 18~75周岁（含边界值），性别不限；

2. （2）入组受试者应符合下述：

3. a）剂量递增阶段： 组织学或细胞学确认的晚期实体瘤，且无标准治疗方案或标准治疗方案无效或不耐受的受试者（优先入组但不限于 HER2表达乳腺癌、胃癌等）；

4. b）剂量扩展阶段：

5. •队列 1：经标准治疗失败或不耐受的 HER2低表达（IHC1+或 IHC2+/FISH-）晚期/不可切除和/或转移性乳腺癌；

6. •队列 2：HER2阳性（IHC3+或 IHC2+且 FISH+）局部晚期或转移性消化系统肿瘤，包括不限定于既往一线治疗期间或之后出现疾病进展的胃或胃食管结合部腺癌、经标准治疗失败或不耐受的结直肠癌等消化系统肿瘤（胰腺癌不纳入）；

7. •队列 3：经标准治疗失败或不耐受的 HER2阳性（IHC3+或 IHC2+且 FISH+）晚期妇科肿瘤，包括但不限定于宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌等；

8. •队列 4：经标准治疗失败或不耐受的其他 HER2表达/突变晚期实体瘤，优先入组但不限定于 HER2阳性（IHC3+或 IHC2+且 FISH+）乳腺癌（至少纳入 10例）、HER2突变非小细胞肺癌、HER2表达（IHC1+、IHC2+或 IHC3+）前列腺癌[小细胞类型或其他特殊类型（非腺泡细胞癌）除外]及尿路上皮癌等；

9. （3）愿意并能够提供足够的新鲜采集或存档的肿瘤组织样本（仅适用于剂量扩展阶段）；

10. （4）非前列腺癌受试者必须至少有一个可测量病灶作为靶病灶（根据 RECIST v1.1标准，CT或 MRI），既往接受过放疗或其他局部治疗的病灶不作为靶病灶，除非病灶发生明确进展；前列腺癌受试者根据 RECIST v1.1标准至少存在一处可测量的病灶或根据 PCWG3标准至少存在一处骨转移病灶；

11. （5）前列腺癌受试者既往接受过至少一种新型内分泌治疗，且需经研究者评估符合转移性去势抵抗性前列腺癌标准，包括：已通过手术或药物去势，且血清睾酮水平＜ 50ng/dl或 1.7nmol/L，药物去势者需在研究期间稳定剂量持续应用；影像学证实患者存在转移灶的基础上，满足下列其中之一：

12. •血清 PSA进展：PSA>1ng/mL，且间隔一周连续 2次测量 PSA均较基础值升高＞50%；

13. •影像学进展：骨扫描提示≥2处新发骨病灶或 CT/MR提示软组织病灶进展（RECIST1.1）；

14. （6）美国东部肿瘤合作组体能状况评分（ECOG）0或 1分；

15. （7）预期生存期≥3个月；

16. （8）筛选期主要器官功能基本正常[在使用试验药物前 14天内，未接受如输血、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他医学支持]；

17. •血常规：中性粒细胞绝对值（NE）≥1.5×109/L，血小板计数（PLT）≥90×109/L，血红蛋白（HGB）≥90g/L；

18. •肝功能：总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）（肝转移或者已证实患有 Gilbert综合征者，总胆红素≤3×ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移受试者可放宽至 5×ULN）；

19. •肾功能：肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50mL/min（按照 Cockcroft-Gault公式）；

20. •凝血功能：国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN；部分活化凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

21. •心脏功能：左心室射血分数（LVEF）≥50%，心率校正的 QT间期（QTc间期）<0.48秒，无心力衰竭的症状或体征，且经综合评估“心功能正常，无严重心功能障碍”；

22. （9）筛选期育龄女性血妊娠试验阴性，生育年龄受试者（包括男性受试者）在试验期间和末次给药后 6个月内无妊娠计划且自愿采取有效避孕措施；

23. （10）自愿参与本研究并签署知情同意书。

排除标准：

1. （1）患有下列肿瘤者：

2. •既往 5年内曾患本研究中治疗的瘤种以外的其他恶性肿瘤（已治愈的甲状腺癌、皮肤基底细胞癌及宫颈原位癌等除外）；

3. •脑膜转移者；

4. •脑转移者，但既往接受过系统性、根治性脑转移治疗（放疗或手术），影像学证实稳定已维持至少 4周，且已停止全身性激素治疗>2周、无临床症状者除外；

5. （2）既往治疗史、手术史有如下情况者或计划试验期间内接受下列抗肿瘤治疗者：

6. •首次给药前 2周内接受说明书明确包含有抗肿瘤作用的中成药的受试者；

7. •未从上次治疗的毒性恢复至正常或≤1级（脱发除外）者；

8. •首次给药前 4周或 5个半衰期内（以较短者为准）内接受过重大手术、放射治疗、生物治疗或化疗者，或手术伤口未愈合、溃疡或骨折或其他临床试验药物等系统治疗者；

9. •试验期间计划接受任何其他抗肿瘤治疗（化疗、放疗、免疫治疗、除促红细胞生成素外的细胞因子治疗）者应予排除（前列腺癌降低睾酮治疗除外）；

10. •在使用试验药物前的 1周内接受过免疫抑制剂和任何全身性皮质类固醇者；

11. •既往接受过德曲妥珠单抗（T-DXd）或任何形式的拓扑异构酶 I抑制剂药物（含抗体药物偶联物）治疗者；因此类药物的任何毒性导致永久停药者；

12. （3）既往疾病史或实验室检查有下列异常者：

13. •凝血功能异常且具有出血倾向或正在接受溶栓或抗凝治疗或给药前 2月内失血或献血超过 200mL者；

14. •有免疫缺陷病史，包括 HIV检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史；

15. •既往有明确的神经或精神障碍史，包括癫痫或痴呆；

16. （4）筛选期梅毒螺旋抗体阳性者；活动性乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）者。活动性乙型肝炎定义：乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，且 HBV DNA高于正常值上限；活动性丙型肝炎定义：丙肝抗体阳性，且 HCV RNA高于正常值上限；除外经药物治疗后稳定的乙肝（DNA滴度低于检测下限）和已治愈的丙肝者（HCV RNA检测阴性）；

17. （5）筛选期存在伴有临床症状的腹水、胸腔积液、心包积液，需要引流者，或首次给药前 4周内进行过浆膜腔积液引流者；

18. （6）筛选期伴有严重的、进展性、或者未能控制的疾病，且经研究者评估判定受试者参加研究会增加风险。包括但不限于：

19. •脑血管意外或短暂性脑缺血发作（筛选前 6个月内）；

20. •患有心血管临床疾病或症状，包括：充血性心力衰竭（NYHA 分级≥2级）、不稳定型心绞痛史、过去 6个月内发生心肌梗死、严重心律失常（包括但不限于有临床意义且需要临床干预的房颤或阵发性室上性心动过速、完全性左束支传导阻滞、III度传导阻滞）或药物控制不佳的高血压（收缩压≥ 160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）；

21. （7）既往有需要类固醇激素治疗的间质性肺疾病/非感染性肺炎病史，目前患有间质性肺疾病/非感染性肺炎，或筛选时不能通过影像学检查排除的疑似间质性肺疾病/非感染性肺炎；

22. （8）首次用药前 4周内发生过严重感染的受试者；首次用药前 2周内接受过治疗性静脉抗生素的活动性感染。接受预防性抗生素治疗的受试者可以入组；

23. （9）正在参加临床试验者（观察性临床试验除外）；

24. （10）根据研究者的判断，有严重的危害受试者安全、或影响受试者完成研究的伴随疾病（如：严重的糖尿病、甲状腺疾病等）；

25. （11）有严重过敏史，对蛋白制品、CHO细胞产品及其他重组人或人源化抗体或对本试验药物组分等过敏者；

26. （12）妊娠、哺乳期女性；

27. （13）研究者认为不适合入组的受试者。

开展地区：湖南

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。