ARTS-876治疗非小细胞肺癌多线

招募晚期非小细胞肺癌受试者

药物介绍：ARTS-876是一种新型小分子抗肿瘤药物，靶向KEAP1/NFE2L2信号通路。KEAP1/NFE2L2通路是调控细胞氧化应激反应的关键通路，在非小细胞肺癌（NSCLC）中常发生KEAP1或NFE2L2基因突变，导致NRF2持续激活，促进肿瘤生长、耐药和免疫逃逸。ARTS-876拟用于治疗经标准治疗失败的晚期NSCLC患者，尤其是携带KEAP1和/或NFE2L2基因突变的人群。该药为口服制剂，目前处于I期临床开发阶段，旨在评估其安全性、耐受性及初步抗肿瘤活性。

研究基本信息：

药物名称：ARTS-876

适应症：晚期非小细胞肺癌

研究阶段：I期

用药方案：ARTS-876为口服给药，推荐剂量为每日一次，每次160 mg，连续口服，每21天为一个治疗周期。具体剂量可能根据I期剂量递增结果调整，但当前I期试验中采用每日一次口服给药，21天为一周期，直至疾病进展或不可耐受毒性。

药物机制：ARTS-876通过选择性结合并抑制KEAP1或直接靶向NFE2L2，阻断KEAP1-NRF2蛋白-蛋白相互作用，从而抑制NRF2入核及其下游抗氧化基因（如NQO1、HO-1等）的转录激活。在KEAP1突变或NFE2L2突变的肿瘤中，该通路异常激活，ARTS-876可恢复NRF2的负向调控，增加细胞内活性氧（ROS）水平，诱导肿瘤细胞氧化应激损伤和凋亡，同时可能增强肿瘤对免疫治疗的敏感性。此外，抑制该通路可逆转肿瘤微环境中的免疫抑制状态，促进T细胞浸润和抗肿瘤免疫应答。

入选标准：

1. 自愿入组并在所有程序开始前签署 ICF，同意遵循试验治疗方案和访视计划

2. 签署 ICF 时年龄 ≥18 周岁，男女不限

3. 经组织或细胞学确诊、不适合手术或放疗的局部晚期或转移性 NSCLC，经标准治疗失败；驱动基因阳性（EGFR、ALK 等）者须已接受获批靶向治疗

4. 既往辅助/新辅助治疗者，末次治疗后 6 个月内复发/进展算作一线治疗失败

5. 允许既往接受过 VEGF/VEGFR 类药物

6. Ib 期及 Ia 期（仅回填阶段）：经当地或中心实验室组织或细胞（胸水）检测确认携带 KEAP1 和/或 NFE2L2 基因突变

7. 筛选时提供足够且合格的肿瘤组织或胸水样本（详见实验室手册）

8. RECIST v1.1 至少 1 个可测量病灶（注：筛选期该病灶不可放疗/局部治疗/活检；仅 1 个可测量病灶时允许活检，基线影像须在活检 ≥14 天后；脑转移灶不能作靶病灶）

9. ECOG PS 0~1 分

10. 预计生存期 ≥3 个月

11. 器官功能（检查前 14 天内无输血/EPO/G-CSF/血小板生成素/白介素-11）：ANC ≥1.5×10⁹/L；PLT ≥100×10⁹/L；HGB ≥9.0 g/dL；肌酐 ≤1.5×ULN；AST/ALT ≤2.5×ULN（肝转移时 ≤5×ULN）；TBIL ≤1.5×ULN（Gilbert 综合征 <2×ULN）；APTT ≤1.5×ULN 且 INR ≤1.5×ULN

12. 女性：有生育能力者首次给药前 7 天内妊娠试验阴性、未妊娠/哺乳、筛选至末次给药后 6 个月不计划怀孕；无生育能力 = 子宫切除/双侧卵巢切除/医学记录卵巢功能衰竭/绝经（>50 岁且停经连续 ≥12 个月）

13. 受试者及伴侣同意筛选期至末次给药后 6 个月内完全禁欲或有效避孕（宫内节育器/带杀精剂子宫颈帽或隔膜/输卵管绝育或输精管切除，男性正确使用避孕套）

排除标准：

1. 既往接受过广泛骨髓照射，或研究者判断既往放疗可能显著影响骨髓储备者（除非相关血液学毒性已恢复至方案规定标准且研究者认为骨髓功能足以接受研究治疗）。2.骨髓储备功能不足判断标准：既往接受广泛骨盆、脊柱、多骨区或大范围骨髓活跃区域放疗；筛选期ANC、PLT、HGB接近入组下限；既往治疗后血液学毒性恢复缓慢；近期或持续需要输血、输板、G-CSF、TPO类药物或EPO等支持；已知或疑似骨髓受侵；研究者判断骨髓储备不足，继续接受研究药物可能显著增加严重血液学毒性风险。

2. 既往接受过任何靶向KEAP1/NFE2L2治疗者。

3. 首次给药前4周或5个半衰期内（以较短为准）接受过化疗、生物治疗、免疫治疗、根治性放疗、大型手术、靶向治疗（包括酪氨酸激酶小分子抑制剂）等其他抗肿瘤治疗；首次给药前2周内接受过具有明确抗肿瘤适应症的中成药治疗、姑息性放疗或其他局部抗肿瘤治疗（如射频消融、高能聚焦超声刀等）。

4. 首次给药前4周或5个半衰期（以较短为准）内参加过其他临床试验且进行干预治疗者。

5. 首次给药前2周或5个半衰期（以较长为准；圣约翰草为3周）内使用过强效或中效CYP3A4抑制剂或诱导剂者。

6. 任何与既往抗肿瘤治疗相关的毒性未恢复至≤1级（NCI-CTCAE v5.0）或未恢复至入选标准规定水平者（脱发除外）；存在慢性2级毒性者，如无症状或使用稳定药物能充分控制，经与申办者讨论后可能有资格入组。

7. 经组织学或细胞学检查确诊为除肺鳞癌、肺腺癌外的其他非小细胞肺癌患者。

8. 伴有明显症状且不稳定的胸腔积液、腹腔积液或心包积液者（需要每两周一次或更频繁的重复引流）。

9. 不稳定或进行性中枢神经系统（CNS）转移或癌性脑膜炎（脑膜转移）。以下情况允许入组：无症状脑转移；或脑转移经局部治疗后稳定（首次给药前至少4周的脑部影像学显示病灶稳定、无新发神经系统症状，且首次给药前2周内不需立即进行局部或全身治疗，或仅需≤10 mg/日泼尼松或其等效药物的全身性糖皮质激素治疗）、无新发或原脑转移灶增大证据；接受抗癫痫治疗者用药必须已稳定剂量至少2周。

10. 目前患有间质性肺病（ILD）/间质性肺炎、需要类固醇治疗的放射性肺炎、免疫相关性肺炎。

11. 既往或目前伴有其他任何研究者认为可能干扰参加试验或评估的重度、急性或慢性疾病，经研究者判断不适合参加临床试验者。

12. 首次给药前5年内诊断出的其他恶性肿瘤（已治愈的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或根治性切除后的原位癌除外）。

13. 伴有临床意义的严重心脑血管疾病者，包括但不限于：充血性心力衰竭（NYHA III-IV级）；控制不佳的高血压（稳定剂量降压药治疗后收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg）；有临床意义的室上性或室性心律失常未经临床干预或干预后仍控制不佳；首次给药前6个月内心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外/卒中；超声心动图左室射血分数（LVEF）＜50%；QT间期延长（男性QTcF>450 msec或女性QTcF>470 msec，Fredericia公式：QTcF=QT/RR^0.33）、完全性左束支传导阻滞、III级房室传导阻滞。

14. 活动性慢性乙型肝炎（HBsAg阳性且HBV DNA≥200 IU/mL或1000 cps/mL）、活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性且HCV RNA≥检测下限）、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者。

15. 首次给药前2周内需全身性抗生素治疗的活动性感染。

16. 已知或疑似对研究药物或其辅料过敏者。

17. 研究者判断不适合参加本临床试验的患者。

开展地区：北京

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。