抗PD-1/TIGIT双抗联合贝伐珠单抗对照信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期一线肝细胞癌（用药6周后首次肿评）

招募晚期一线肝细胞癌受试者

药物介绍：本试验药物为抗PD-1/TIGIT双特异性抗体，属于免疫治疗类双抗。TIGIT是T细胞和NK细胞表面的免疫检查点分子，与PD-1通路协同介导免疫抑制。肝细胞癌是全球常见的恶性肿瘤，中国患者多与乙肝病毒感染相关，晚期一线治疗目前以免疫联合抗血管生成为主。该双抗通过同时阻断PD-1和TIGIT两个免疫检查点，旨在增强T细胞抗肿瘤活性，联合贝伐珠单抗（抗VEGF单抗）可进一步改善肿瘤微环境，为晚期肝细胞癌患者提供新的治疗选择。

研究基本信息：

适应症：晚期一线肝细胞癌

研究阶段：III期

用药方案：抗PD-1/TIGIT双抗：固定剂量（如300mg或按体重3mg/kg），每3周一次，静脉输注；贝伐珠单抗：15mg/kg，每3周一次，静脉输注。每3周为一个治疗周期。对照组：信迪利单抗200mg，每3周一次，静脉输注；贝伐珠单抗15mg/kg，每3周一次，静脉输注。

药物机制：该双特异性抗体可同时高亲和力结合PD-1和TIGIT。PD-1阻断可解除肿瘤细胞对T细胞的抑制信号；TIGIT阻断则解除其与配体CD155/CD112的结合，从而恢复T细胞和NK细胞的杀伤功能。双靶点协同阻断可更全面地逆转免疫抑制微环境，促进T细胞浸润和活化。联合贝伐珠单抗通过抑制VEGF信号通路，减少肿瘤血管生成，并调节免疫抑制性微环境（如降低调节性T细胞和髓源性抑制细胞），进一步增强抗肿瘤免疫应答。

入选标准：

1. 年龄≥18岁，性别不限；

2. 经组织病理学/细胞学确诊的不可手术切除或转移性晚期肝细胞癌患者；

3. ECOG PS评分0至1分（附录13.2）；4. 中国肝癌临床分期（CNLC）为III期或不适合局部治疗及手术治疗的II期试验参与者（BCLC分期为C期，或不适合局部治疗及手术治疗的B期试验参与者）；

4. 至少有一个可测量的病灶（根据RECIST v1.1）。既往介入、放疗或消融后的病灶，若根据RECIST v1.1已明确进展且符合可测量病灶标准的，允许作为可测量病灶；

5. 既往未接受过针对肝细胞癌（HCC）的系统治疗（全身化疗和/或分子靶向治疗和/或免疫治疗）；

6. Child-Pugh评分A级（≤6分），且无肝性脑病病史；

7. 预期生存时间≥12周；

8. 主要器官功能基本正常，首次给药前7天内实验室检查符合下列标准：

9. 1血常规（检查前14天内未输注血液成分、未使用粒细胞集落刺激因子[G-CSF]、血小板生成素[TPO]）：血红蛋白（HB）≥90g/L，中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板（PLT）≥75×109/L；

10. 2肝功能（检查前14天内未使用白蛋白）：白蛋白（ALB）≥29g/L，总胆红素（TBIL）≤3.0×ULN；丙氨酸氨基转移酶（ALT）

11. 和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5.0×ULN；碱性磷酸酶（ALP）≤5.0×ULN；

12. 3肾功能：肌酐≤1.5×ULN；肌酐清除率（CrCL，通过Cockcroft

13. Gault公式计算）≥50 mL/min（附录13.3）；

14. 4凝血功能：国际标准化比值（INR）及活化部分凝血活酶时间

15. （APTT）≤1.5×ULN；

16. 5尿常规：尿蛋白＜2+；尿蛋白≥2+者，需24小时尿蛋白定量＜1.0g；

17. （注，若上述有个别指标略不符合标准[检测值与入选标准的差值≤10%]，经研究者评估预计不影响试验参与者安全性和有效性的情况下，与申办者沟通后可考虑入组。）

18. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性者，要求随机前乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）＜2000 IU/mL或104/拷贝，且需要全程接受抗病毒治疗（对于HBsAg阳性和/或核心抗体阳性的试验参与者应予以常规抗病毒治疗，研究期间全程用药，推荐恩替卡韦、富马酸替诺福韦、丙酚替诺福韦、艾米替诺福韦、普雷福韦）；既往曾感染丙型肝炎病毒（HCV）者经系统抗病毒治疗后若HCV-RNA阴性可入组；同时感染HBV及HCV者不可纳入；11.对于有生育能力的试验参与者及其伴侣：同意在参与研究期间

19. 至末次用药后6个月内采取至少1种医学认可有效的避孕方法

20. （详见附录13.4）；

21. 对本试验已充分了解并自愿签署知情同意书，且具有良好的依从性。

排除标准：

1. 既往经组织学/细胞学确诊为肝内胆管癌（ICC）、HCC-ICC混合型、纤维层状HCC、肉瘤样HCC；或诊断为弥漫性肝癌的患者；

2. 门静脉癌栓累及门脉主干（VP4）、双侧门静脉分支或同时累及主干和肠系膜上静脉，下腔静脉癌栓，或心脏受累；

3. 存在中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎；

4. 有临床症状需要反复引流的中重度腹水，或有需要引流和/或伴临床症状的胸水、心包积液；

5. 未从既往治疗的不良反应中恢复至CTCAE 6.0标准≤1级或基线水平（研究者判断无安全性风险的毒性除外，如脱发、可激素替代治疗的甲状腺功能低下、≤2级的周围感觉神经病变等）；6. 存在活动性感染（例如急性细菌感染、活动性梅毒或活动性人类免疫缺陷病毒感染）；

6. 存在以下任何出血风险：

7. 1 首次给药前6个月内有消化道重大出血病史、频繁发作咯血史、重大出血性疾病或具有较高出血风险的血管炎；7.2 有活动性出血或需要治疗的凝血功能异常，或正在接受溶栓、抗凝或抗血小板治疗；

8. 3 已知有局部活动性溃疡病史、大便潜血持续+以上，或其他经研究者评估出血风险高者。如持续大便潜血+，或CT提示存在胃底/食管静脉曲张，或研究者评估需要行胃镜检查时，应进行胃镜检查评估出血倾向；若存在严重的胃底/食管静脉曲张应进行套扎治疗（套扎距离首次研究用药需2周以上）；8. 首次给药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管、气管食管瘘、腹腔脓肿病史；有其他部位的穿孔或瘘病史（经治疗已恢复且预计不会复发者，经研究者评估可考虑入组）；

9. 五年内患有任何其他恶性肿瘤（除外已根治性切除且未复发的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、局部前列腺癌、原位宫颈癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌、肺原位癌或其他原位癌）；

10. 患有严重的心脑血管疾病，包括但不限于以下情况：

11. 1既往发生过心肌病或心肌炎；

12. 2首次给药前6个月内发生急性心肌梗塞、不稳定性心绞痛，接受过冠状动脉成形术或冠状动脉支架植入术；

13. 3首次给药前6个月内发生脑血管意外、一过性脑缺血发作；

14. 4首次给药前6个月内发生其他动、静脉血栓栓塞事件，包括肺动脉栓塞、深静脉血栓，或其他严重血栓栓塞病史；植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成，经过常规抗凝治疗后血栓稳定者除外。允许预防性使用小剂量低分子肝素（如依诺肝素40 mg/天）；

15. 5纽约心脏协会 II至 IV级充血性心力衰竭或左室射血分数（LVEF）＜50%或正常值下限；

16. 6未能控制的高血压（尽管使用了最优治疗，但收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）；既往发生过高血压危象或高血压脑病病史；

17. 7 ≥2级的心律失常（CTCAE v6.0）；

18. 8心电图QTcF间期延长（Fridericia校正的QT间期[QTcF]＞480 ms）（附录13.5）；

19. 有自身免疫疾病病史，包括系统性红斑狼疮、肾炎、类风湿性关节炎、炎性肠道疾病、自身免疫性肝炎（除外以下：1型糖尿病、无需全身治疗的皮肤病[如白癜风]、已控制的乳糜泻、童年患哮喘成人后完全缓解无需任何干预）；

20. 存在需要接受类固醇治疗的间质性肺病、特发性肺纤维化等非感染性肺炎疾病，或筛选时肺功能严重受损的试验参与者；

21. 有活动性肺结核，正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受抗结核治疗；

22. 正在接受免疫抑制剂、或全身激素（剂量＞10 mg/天，泼尼松或其他等效应激素）治疗以达到免疫抑制目的，并在首次研究用药前2周内仍在继续使用的试验参与者；

23. 接受以下任何治疗的试验参与者：15.1既往接受过同种异体干细胞移植或实质性器官移植；15.2既往接受过T细胞共刺激或免疫检查点抑制剂治疗（例如，CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂等），或接受过贝伐珠单抗或其生物类似物治疗，或接受过抗TIGIT治疗或相关靶点治疗（包括尚在研究阶段的药物）；15.3首次给药前4周内接受过其他临床试验药物治疗；15.4首次给药前4周内接受过重大手术治疗、介入治疗、放疗（骨转移姑息性放疗＜2周）或消融治疗；

24. 5首次给药前4周内接受过减毒活疫苗治疗；

25. 6首次给药前2周内使用过具有肝癌适应症的中药制剂：阿可拉定胶囊、得力生注射液、康莱特注射液或软胶囊、艾迪或康赛迪注射液、通关藤制剂、榄香烯制剂、槐耳颗粒和肝复乐制剂；

26. 7首次给药前2周内使用过治疗性静脉抗生素；

27. 8首次给药前1周内接受过穿刺引流、组织穿刺活检或其他外科小手术；

28. 既往有明确的神经或精神障碍史且不能配合临床试验，或依从性差者；

29. 已知对PD-1单抗、TIGIT单抗、贝伐珠单抗的成分或其辅料过敏者；18.妊娠或哺乳期的女性试验参与者；

30. 任何研究者认为不适合参加本试验的试验参与者。

开展地区：安徽

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。