IBI354 HER2阳性乳腺癌 一线 III期临床试验

药物介绍

IBI354是信达生物自主研发的一款靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC），目前处于临床III期研究阶段。该药主要针对HER2阳性或HER2低表达的晚期实体瘤，如乳腺癌、卵巢癌等。其核心优势在于采用了创新的连接子-毒素技术平台，具有高药物抗体比（DAR≈8）和强“旁观者效应”，旨在为患者提供“高效低毒”的治疗选择。

药物机制

IBI354通过其抗体部分特异性识别并结合肿瘤细胞表面的HER2蛋白，随后被内化进入细胞。在细胞内，连接子断裂释放出强效的拓扑异构酶I抑制剂（喜树碱衍生物），该毒素通过抑制DNA复制和修复，诱导肿瘤细胞凋亡。其独特的亲水性设计和高DAR值使其在保持低脱靶毒性的同时，能有效杀伤HER2低表达及异质性肿瘤细胞。

研究基本信息
不可切除局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌III期临床研究
随机、多中心、开放性

用药方案详情
A组：IBI354联合帕妥珠单抗；B组：IBI354单药；C组：紫杉类+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗
III期临床研究

入选重点
✅ HER2阳性（IHC 3+或ISH+）晚期乳腺癌一线患者
✅ 既往未接受过针对晚期的化疗或HER2靶向治疗（转移性允许一线内分泌）
✅ ECOG PS 0或1，预期寿命≥12周
❌ 既往接受过含喜树碱衍生物的ADC药物治疗
❌ 存在未控制的心脑血管疾病、严重肺部疾病等

入选标准
1.签署书面知情同意书（Informed Consent Form, ICF），而且能够遵守方案规定的访视及相关程序。
2.男性或女性参与者：≥18岁
3.病理学确认的乳腺癌：(a)不可切除局部晚期或转移性乳腺癌，即无法接受以治愈为目的治疗的参与者，根据中心实验室检测的确诊局部晚期或发生转移性疾病后采集的标本结果，证实为HER2阳性（HER2 IHC 3+或HER2 ISH+）。(b)根据美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学会（CAP）指南，在疾病转移的情况下经当地检测后有病史记录为激素受体（HR）阳性（定义为雌激素受体[Estrogen Receptor，ER]和/或孕激素受体[Progesterone Receptor，PgR]阳性[ER或PgR≥1%]）或HR阴性。如果参与者在疾病转移后有多个ER/PgR结果，则以最近一次的检测结果为准。
4.既往未接受过针对不可切除局部晚期或转移性乳腺癌的化疗或HER2靶向治疗（对于转移性乳腺癌患者，允许接受过一线内分泌治疗）。在新辅助或辅助治疗中接受过化疗或HER2靶向治疗且从完成全身化疗或HER2靶向治疗至晚期或转移性诊断的DFI>6个月的参与者有资格入组。
5.美国东部肿瘤协作组体力状态评分（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status, ECOG PS）为0或1分。
6.在开始研究治疗前的末次全身治疗时或治疗之后，有影像学或客观疾病进展证据。
7.筛选时预期寿命≥12周。
8.至少存在1个符合RECIST v1.1定义的可测量病灶，且该病灶既往未接受过放疗。基线时经CT或MRI（首选静脉注射造影剂）准确测量显示其长直径≥10 mm（淋巴结除外，淋巴结的短轴必须≥15 mm），且病灶适合重复准确测量；
9.随机化前28天内左心室射血分数（Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF）≥50%。
10.具有充分的器官和骨髓功能。研究药物首次给药前7天内实验室检查值符合下列要求（若筛选期进行的实验室检查不符合下方要求，只允许在筛选期复测1次）：(a)血红蛋白（Hemoglobin, HGB）≥90 g/L。（筛选评估前1周内不得输注红细胞或促红细胞生成素，需要持续输血或生长因子支持才能维持血红蛋白≥90 g/L的参与者不符合入选资格）(b)绝对中性粒细胞计数（Absolute Neutrophil Count, ANC）≥1.5×109/L或正常范围内。（筛选评估前1周内不允许给予粒细胞集落刺激因子[Granulocyte-Colony Stimulating Factor, G-CSF]）。(c)血小板计数（Platelet, PLT）≥90×109/L。（筛选评估前1周内不得输注血小板或血小板生成素，需要使用血小板生成生长因子维持足够血小板计数的参与者不符合入选资格）(d)如果无肝转移，总胆红素（Total Bilirucin, TBIL）≤1.5倍正常值上限（Upper Limit of Normal, ULN）；存在Gilbert综合征（非结合高胆红素血症）或存在肝转移时，TBIL<3×ULN。(e)丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase, ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Aminotransferase, AST）≤3×ULN（肝转移参与者<5×ULN）。(f)血清白蛋白≥25 g/L。(g)血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥60 mL/min（用Cockcroft/Gault公式计算）；尿常规提示尿蛋白<2+，对基线时尿常规检测显示尿蛋白≥2+的参与者，应进行24小时尿液采集且24小时尿蛋白定量<1g（如果两种检测方法都被采用，则将使用24小时尿蛋白定量确定参与者合格性）。(h)国际标准化比率（International Normalized Ratio, INR）≤1.5×ULN，且凝血酶原时间（Prothrombin Time, PT）或活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time, APTT）≤1.5×ULN。
11.具有绝经后状态证据，或血清妊娠试验结果为阴性的证据（有未行绝育术男性伴侣的、性生活活跃且具有生育能力的女性[Women of Childbearing Potential, WOCBP]参与者，在筛选访视时必须具有血清妊娠试验阴性结果。WOCBP是指未进行手术绝育（即，行双侧输卵管切除术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经的女性。
12.对于育龄期女性受试者或伴侣为育龄期女性的男性受试者，需在整个治疗期及治疗期后6个月采取有效的避孕措施（见4.3.1章节）。
排除标准
1.既往接受过包含喜树碱或其衍生物（拓扑异构酶I抑制剂）的抗体偶联药物治疗。
2.未能控制或显著的心脑血管疾病，包括下列任一情况：(a)参与者在随机化前6个月内有心肌梗死病史或症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病学会[New York Heart Association, NYHA]分级II~IV级）或未受控制的心肌炎。筛选时肌钙蛋白水平高于ULN（由生产商规定）且无任何心肌梗死相关症状的参与者应在随机化前接受心脏病会诊，以排除心肌梗死。(b)未接受规范治疗或即使给予规范治疗仍然未受控制的高血压（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg）。(c)随机化前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件史，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作等。(d)在随机化前3个月内有深静脉血栓形成、肺栓塞或任何其他严重血栓栓塞病史（由植入式静脉输液港导致的血栓或导管源性血栓，或浅表静脉血栓、肌间静脉血栓形成不被视为严重血栓栓塞）。(e)症状性或需要治疗（CTCAE 5.0 3级）的心律失常病史（多源性室性期前收缩、二联律、三联律、室性心动过速、心室纤维性颤动、尖端扭转型室速）、尽管经过治疗但仍为症状性或未受控制的房颤，或者无症状性持续性室性心动过速。将允许通过药物控制房颤或通过起搏器控制心律失常的参与者入选研究。(f)采用Fridericia法校正的QT间期（QTcF）>480 ms。若筛选期1次心电图检测的QTcF>480 ms，需连续测3次心电图并计算QTcF的平均值，若仍>480 ms不予入组。(g)有与其他需要停用的药物相关的QT间期延长史，或已知会延长QT间期并导致尖端扭转型室性心动过速的任何当前合并用药。(h)先天性长QT综合征、长QT综合征家族史，或40岁以下的一级亲属发生原因不明的猝死。
3.有需要皮质类固醇治疗的非感染性肺炎、或其他有临床意义的肺部疾病如间质性肺病（Interstitial Lung Disease, ILD）/非感染性肺炎病史、当前有ILD/非感染性肺炎，或不受控制的肺部疾病（例如肺纤维化、严重的放射性肺炎和急性肺损伤），或筛选期影像学检查不能排除疑似ILD/非感染性肺炎的参与者。
4.具有临床意义的肺部特异性并发疾病，包括但不限于任何基础肺部疾病（例如，研究随机化前3个月内的肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺病[Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD]、限制性肺部疾病、显著的胸腔积液、COVID-19后肺纤维化等）和任何伴随肺部受累（或筛选时怀疑肺部受累）的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（例如，类风湿性关节炎、干燥综合征/舍格林综合征、肉状瘤病等），和/或既往接受过全肺切除术。
5.在研究药物首次给药前：(a)4周内接受过基于抗体的抗癌治疗，核因子κB受体活化因子配体（Receptor Activator of Nuclear Factor-κB Ligand, RANKL）抑制剂除外（例如，地舒单抗，用于治疗骨转移引起的并发症）。(b)3周内接受过激素疗法或免疫治疗（基于非抗体疗法）。(c)2周内接受固定野姑息放疗，或4周内接受宽野姑息放疗或姑息放疗累计超过30%骨髓。(d)2周或5个半衰期（以较长者为准）内接受过口服化疗药物、小分子靶向药物和以抗肿瘤治疗为适应症的中草药。(e)4周内接受过重大手术（开颅手术、开胸手术或剖腹手术以及研究者认为属于“重大”的其他手术类型，不包括穿刺活检和建立血管通路）或发生重大外伤性损伤，或者预期研究期间需要行大手术，或存在严重的未愈合的伤口、外伤或溃疡。(f)2周或5个半衰期（以较长者为准）内接受过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）强抑制剂或强诱导剂治疗。(g)4周内接受过活疫苗（mRNA和非复制型腺病毒疫苗不视为活疫苗）接种。
6.参与者在研究药物首次给药前14天内使用过免疫抑制药物，但使用鼻内和吸入性皮质类固醇者，或使用全身性皮质类固醇剂量低于10 mg/天泼尼松（或与10 mg/天泼尼松相当剂量）或预防造影剂过敏而使用皮质类固醇者除外。
7.存在已知的症状性中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）转移和/或脊髓压迫和/或癌性脑膜炎，或有软脑脊膜癌病史。对于无症状的CNS转移（无神经系统症状，无需皮质类固醇或抗惊厥药治疗且转移灶直径均≤1.5 cm）或脑转移病灶经过治疗后症状稳定的参与者，同时符合下列所有标准，可考虑纳入研究：(1)CNS以外有可测量的病灶；(2)无中脑、脑桥、小脑、脑膜、延髓或脊髓转移；(3)处于稳定状态至少4周，无新的或扩大的转移灶（临床症状、体征和影像学证据明确证实）；(4)在首次接受研究药物给药前至少2周停用皮质类固醇和/或抗惊厥药物，并已从放疗急性毒性反应中恢复。全脑放射治疗或立体定向放射疗法结束必须距研究随机化至少2周。研究过程中应对CNS病灶定期进行监测检查。注:CNS病灶将不被视为靶病灶。
8.既往抗癌治疗后不良事件（Adverse Event, AE）未缓解，定义为根据NCI-CTCAE v5.0标准在入组前尚未缓解至≤1级或基线（脱发、色素沉着除外）。注：发生研究者认为与既往抗癌治疗相关的慢性、稳定的2级毒性（定义为在入组前至少3个月内未恶化至>2级，并可通过标准治疗进行管理）的参与者可入选研究，例如：疲乏、失眠、低镁血症、化疗引起的周围神经病变、经替代治疗稳定控制的甲状腺功能减退、经降压药物治疗血压稳定控制在160/100 mmHg以下的高血压等。
研究中心：（全国多中心）
安徽、北京、重庆、福建、广东、河北、黑龙江、河南、湖北、湖南、吉林、江苏、江西、辽宁