BEBT-209 CDK4抑制剂三阴性乳腺癌二三线II/III期

招募乳腺癌受试者

药物介绍：本试验药物为BEBT-209，一种小分子CDK4抑制剂，靶向细胞周期蛋白依赖性激酶4（CDK4）。适应症为局部晚期或转移性三阴性乳腺癌（TNBC），该亚型缺乏ER、PR和HER2表达，侵袭性强且治疗选择有限。BEBT-209通过选择性抑制CDK4，阻断视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化，从而诱导细胞周期G1期阻滞，抑制肿瘤细胞增殖。本试验将其与卡铂和吉西他滨联合，旨在增强化疗疗效，用于既往接受过1-2种系统治疗的患者。

研究基本信息：

药物名称：BEBT-209

适应症：乳腺癌

研究阶段：II期,III期

用药方案：BEBT-209联合卡铂和吉西他滨，口服给药，卡铂和吉西他滨静脉输注

药物机制：BEBT-209作为CDK4抑制剂，特异性结合CDK4/细胞周期蛋白D复合物，抑制Rb蛋白磷酸化，使转录因子E2F无法释放，阻断细胞从G1期进入S期，从而抑制肿瘤细胞增殖。在三阴性乳腺癌中，CDK4/6通路常异常激活，抑制CDK4可恢复细胞周期调控。联合卡铂（DNA交联剂）和吉西他滨（核苷类似物），可能通过协同作用增强DNA损伤和凋亡，同时克服化疗耐药。此外，CDK4抑制还可能调节肿瘤微环境，增强免疫应答。该机制为TNBC提供潜在治疗策略。

入选标准：

1. 年龄：≥18岁且≤75岁，女性；

2. 经过全面的了解，愿意签署知情同意书（ICF）；

3. 病理活检确诊为HR阴性、HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌；

4. 肿瘤组织的雌激素和孕酮受体免疫组织化学评估为阴性（定义为<1%细胞核染色），HER2为阴性（即无过度表达，包括局部免疫组化评估[0或1+]，或免疫组化评估[2+]且原位杂交检测为阴性）；

5. 在不可切除的局部晚期或转移阶段至少接受过1种系统治疗且不超过2种系统治疗（辅助末次治疗后12个月内进展可视为1种系统治疗）(注1：局部晚期或转移性疾病阶段的首次记录，须以具有明确日期的活检、病理学或影像学检查报告为依据。系统治疗包括用于TNBC治疗的化疗、靶向治疗和免疫治疗等全身系统治疗。)；

6. 至少有一个符合RECIST 1.1定义的可测量病灶；

7. ECOG评分0-1分，且筛选前2周内总体体力状况稳定（无临床意义的下降）；

8. 预计生存期至少为12周；

9. 有充足的器官和骨髓功能，定义如下： a.ANC≥1500/mm3（1.5×10^9/L）； b.血小板≥100000/mm3（100×10^9/L）； c.血红蛋白≥9g/dL（90g/L）； d.ALT或AST均≤2.5×ULN，肝转移时ALT或AST均≤5.0×ULN； e.总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，肝转移时≤3.0×ULN； f.血清肌酐≤1.5×ULN或估计的肌酐清除率≥60mL/min（根据Cockcroft and Gault公式见方案附录3）；

10. 既往抗癌治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线严重程度或NCI CTCAE 6.0版≤1级（脱发或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）；

11. 育龄期女性参与者必须在开始研究用药前7天内进行血清妊娠试验，且结果为阴性，并且愿意在研究期间和末次给予研究药物后6个月内采用一种经医学认可的高效避孕措施（如：宫内节育器、避孕药或避孕套）。

排除标准：

1. 既往接受过吉西他滨治疗；

2. 既往在不可切除的局部复发或转移性乳腺癌阶段接受过任何含卡铂化疗方案治疗（在距离首次转移性复发6个月前完成的新辅助或辅助治疗中接受过卡铂治疗除外）；

3. 合并中枢神经系统转移或软脑膜疾病，需要立即用放射治疗或类固醇治疗，且在临床上判断脑转移为不稳定；在研究药物首次给药前，患者因脑转移使用类固醇药物，须停药至少14天。研究药物首次给药前21天内进行过立体定向放射或全脑放射；

4. 既往接受过造血干细胞或骨髓移植；

5. 在研究药物首次给药前的7天内患者接受过以下治疗： a.已知是CYP3A4强效抑制剂/诱导剂的药物； b.已知可以显著延长QT间期的或扭转性室速的药物（抗心律失常药如奎尼丁、异丙吡胺、普鲁卡因胺、索他洛尔等）；

6. 在研究药物首次给药前的14天内接受过放疗，首次给药前的21天内接受过其他研究性药物治疗者或细胞毒性化疗；

7. 已知对BEBT-209、卡铂或吉西他滨的任何成分有过敏史或疑似过敏症状；

8. 在静息状态下心电图检测提示显著异常，包括QTc>480msec [首次心电图检测QTc>480msec者需连续采集3次心电图（ECG）结果，平均校正QT间期（QTc）>480msec记录为异常；首次采集心电图无异常则无需重复检测；QT间期采用Fridericia法进行校正]；长QT综合征病史或已证实有长QT综合征家族史；有临床意义的室性心律失常病史，或当前正在使用抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置；

9. 无法控制的电解质紊乱，或存在已知会增加QTc延长风险的电解质失衡（如低钙血症<1.0mmol/L、低钾血症<正常值下限、低镁血症<0.5mmol/L），但允许进行干预治疗后进行复筛；

10. 既往合并具有临床意义的严重心脑血管疾病，包括但不限于： a.NYHA III-IV级充血性心力衰竭，或经研究者判断为未得到良好控制的心力衰竭；经研究者判断存在未控制或具有临床意义的冠状动脉疾病; b.需要治疗的临床显著心律失常，包括：持续性或症状性房颤或房扑；需要抗心律失常药物或介入治疗的心律失常；NCI CTCAE 6.0版 ≥3级的心律失常; c.筛选前6个月内发生的心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、心脑血管意外（包括但不限于一过性脑缺血发作或症状性肺栓塞等）、接受冠状动脉旁路移植术（CABG）或经皮冠状动脉介入治疗（PCI）；

11. 活动性炎症性肠病或慢性腹泻、短肠综合征或任何上段胃肠手术包括胃切除术；已知有吸收不良综合症或其他可能损害BEBT-209吸收的情况；

12. 有临床意义的以下活动性感染，包括乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得性免疫缺陷综合症（AIDS）相关疾病。活动性乙型肝炎定义为：乙肝表面抗原（HBsAg）或乙肝e抗原（HBeAg）阳性，且HBV DNA高于研究中心正常值上限。乙肝DNA定量高于研究中心正常值上限的患者允许筛选前使用抗病毒药物进行治疗，待病毒拷贝降低到正常值范围内方可入组，但在试验期间患者需持续接受抗乙肝病毒治疗；活动性丙型肝炎定义为HCV RNA高于检测上限；

13. 经研究者判断有血糖控制不佳的糖尿病；

14. 合并了其他进展过的恶性肿瘤或者在过去5年内进行过治疗的恶性肿瘤（不包括皮肤基底细胞癌、已经接受过潜在治愈性治疗的皮肤鳞状细胞癌，以及宫颈原位癌）；

15. 筛选前3个月内有主动自杀意念或行为；

16. 筛选前3个月内参加过干预性临床试验；

17. 目前患有≥NCI CTCAE 6.0版2级的神经系统疾病；

18. 其他严重急性或慢性医学或精神病症或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险或增加研究药物给药相关的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为患者不适合参与本研究的其他情况。

开展地区：吉林

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。