重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液（Vero细胞）经至少二线以上标准治疗失败的不能手术切除或转移性的黑色素瘤患者

招募经至少二线以上标准治疗失败的不能手术切除或转移性的黑色素瘤患者受试者

药物介绍：重组人GM-CSF溶瘤II型单纯疱疹病毒（OH2）注射液是一种基因工程改造的溶瘤病毒类生物制品，基于II型单纯疱疹病毒（HSV-2）载体，插入人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）基因。该药物通过瘤内注射，选择性感染并裂解肿瘤细胞，同时表达GM-CSF以增强抗肿瘤免疫应答。适应症为经至少二线以上标准治疗失败的不能手术切除或转移性黑色素瘤，包括皮肤及黏膜亚型。

研究基本信息：

药物名称：CCID50

适应症：经至少二线以上标准治疗失败的不能手术切除或转移性的黑色素瘤患者

研究阶段：III期

用药方案：瘤内注射，剂量为1×10^7 CCID50/次，每2周一次，连续给药至疾病进展或不可耐受，最长治疗周期为24周（12次给药）。

药物机制：OH2以HSV-2为载体，经基因改造后可在肿瘤细胞内选择性复制并裂解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原。同时，病毒携带的GM-CSF基因在肿瘤局部表达，招募并激活树突状细胞、巨噬细胞等抗原提呈细胞，促进肿瘤抗原呈递，激活特异性T细胞免疫应答，从而产生系统性抗肿瘤免疫效应。此外，病毒复制导致的肿瘤细胞裂解可进一步释放危险信号，增强免疫原性细胞死亡。

入选标准：

1. 1 年龄 18岁以上，男性或女性均可；

2. 2 经病理和/或细胞学明确诊断的III期无法手术切除或IV期恶性黑色素瘤，且经至少二线以上标准治疗失败（包括化疗、免疫治疗、基因突变者可经靶向治疗）（辅助治疗结束后6个月内或辅助治疗期间疾病进展为不可切除或转移性黑色素瘤，此辅助治疗可计为晚期一线治疗）的不能手术切除或转移性黑色素瘤患者；

3. 3 粘膜黑色素瘤受试者的总体比例将不超过22%；

4. 4 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分 ECOG 0～1 分；

5. 5 预计生存期3个月以上

6. 6 既往抗肿瘤治疗（包括化/放疗，靶向治疗，免疫治疗）结束4周以上（允许既往接受骨放疗结束2周以上，使用亚硝基脲类和丝裂霉素化疗者停药 6 周以上），并且已从既往治疗的不良反应中恢复（≤1级或基线，脱发除外），接受过大手术者需手术 4 周以后

7. 7 根据RECIST 1.1标准，至少有一个可测量靶病灶。有适于进行瘤内注射的病灶。可测量肿瘤病灶定义为最长径≥10 mm且扫描厚度不超过5.0 mm，对于淋巴结病灶，短径≥15 mm

8. 8 无症状的中枢神经系统转移，或经过治疗无症状的脑转移患者，须经计算机断层扫描（CT）或核磁共振成像（MRI）检查无疾病进展，稳定至少3个月，并至少4周内无需类固醇药物治疗

9. 9 无主要器官的严重功能障碍，实验室检查满足以下各项标准： a) WBC≥3.0×109／L，ANC≥2.0×109／L（不接受筛选前14天内给予粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF]纠正），PLT≥100×109／L（不接受筛选前14天内输注血小板或给予血小板生成素[TPO]、血小板生成素（TPO）受体激动剂或白介素-11[IL-11]），Hb≥90 g/L（不接受筛选前14天内输血或给予促红细胞生成素[EPO]纠正）； b) 血 BUN、血肌酐在正常值上限1.5倍范围内； c) TBIL≤正常值上限的 1.5 倍（患有Gilbert综合征的受试者总胆红素<2×ULN，或间接胆红素提示肝外原因导致总胆红素升高的受试者，总胆红素<3×ULN）； d) ALT 和 AST≤正常值上限的 2.5 倍；肝转移的患者不超过正常值上限的5 倍； e) 凝血功能正常（PT，APPT 在正常值上限1.5倍范围内）

10. 10 育龄期女性受试者必须在接受首次试验用药品给药前呈血清妊娠试验阴性

11. 11 育龄期女性受试者和伴侣为育龄期女性的男性受试者在治疗期间和治疗后3个月内接受有效避孕方式

12. 12 出现生殖器官疱疹的受试者，需要疱疹结束后3个月

13. 13 自愿签署知情同意书，预期的依从性好

排除标准：

1. 1同时患有严重疾病，包括经药物治疗未控制的糖尿病、需要系统性治疗的严重感染、活动性消化道溃疡

2. 2存在临床上重要的心脑血管疾病，包括： - 存在严重或无法控制的需要治疗的心脏病，充血性心力衰竭美国纽约心脏病协会分级为 III或 IV，药物无法控制的不稳定型心绞痛，近6个月有心肌梗死病史，心电图QTc间期：男性≥450毫秒，女性≥470毫秒，需要药物治疗的严重心律失常（房颤或阵发性室上性心动过速除外）； - 6个月内留置心脏支架者； - 控制不充分的高血压，收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg

3. 3治疗前5年内患有原发性葡萄膜黑色素瘤或其他恶性肿瘤史（早期手术切除的原位宫颈癌、原位皮肤癌除外）

4. 4伴有临床症状或需要对症处理的胸水或腹水

5. 5骨转移（经治疗控制稳定的骨转移可排除）或存在活跃的、有临床症状的脑转移瘤

6. 6有在过去2年内需要系统治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用疾病调节药物、皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素，或肾或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不算作系统治疗；

7. 7有免疫缺陷病史（HIV抗体检测阳性），或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史

8. 8活动性乙型肝炎或丙型肝炎患者：HBsAg 或 HBcAb 阳性者同时检测到 HBV DNA 拷贝数阳性（定量检测限为 500IU/ml）；这类患者研究筛查时必须检测 HBV DNA（HBV-DNA阴性/低于医院定量检测标准线）；HCV 抗体检测结果阳性的患者，仅当 HCV RNA 的检测结果为阴性时，方可入选本研究

9. 9存在活动性结核感染或其他需要系统治疗的传染病

10. 10受试者已知有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史

11. 11治疗前 4 周内采用了或正在采用其他试验性药物治疗或抗病毒治疗，但持续治疗中的乙肝患者可使用恩替卡韦、富马酸替诺福韦二吡呋脂、阿德福韦酯药物治疗除外

12. 12首次给药前4周内使用过临床试验用药品

13. 13首次给药前4周内接种过减毒活疫苗

14. 14妊娠或哺乳期妇女

15. 15研究者认为患者有任何原因不适宜参加本试验

开展地区：湖北

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。