EGFR/MET双抗ADC头颈鳞癌二线II期

招募头颈癌受试者

药物介绍：该试验药物为EGFR/MET双特异性抗体偶联药物（ADC），靶向EGFR和MET双靶点，适用于复发或转移性头颈鳞癌（HNSCC）的二线治疗。头颈鳞癌常高表达EGFR，且MET扩增或过表达与EGFR靶向治疗耐药相关。该ADC通过双靶点识别增强肿瘤特异性结合，并偶联细胞毒性载荷，旨在提高抗肿瘤活性并克服耐药。

研究基本信息：

适应症：头颈癌

研究阶段：II期

用药方案：2.4mg/kg，每3周一次静脉输注

药物机制：该ADC通过双特异性抗体部分同时结合肿瘤细胞表面的EGFR和MET，实现精准靶向并内化，随后释放细胞毒性载荷，导致肿瘤细胞凋亡。同时，双靶点结合可阻断EGFR及MET介导的信号通路（如PI3K/AKT、RAS/RAF/MEK），抑制肿瘤增殖与存活，并可能克服EGFR抑制剂耐药。此外，ADC的Fc段可介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）等免疫效应。

入选标准：

1. 参与者必须符合下列所有标准才能入选：

2. 参与者自愿加入本研究，签署知情同意书，并且能够遵守方案规定的访视及相关程序。

3. 签署知情同意书时年龄≥ 18岁且≤ 75岁，性别不限。

4. 经细胞学或组织学确诊，局部治疗无法治愈且无法行根治性手术治疗的复发或转移性头颈鳞癌（HNSCC），原发肿瘤位于口腔、口咽部、下咽部或喉部。

5. a)单药治疗部分和联合治疗部分队列 1：既往复发或转移阶段仅接受一线PD-1抑制剂和/或含铂化疗方案治疗失败。如果在根治性治疗期间或完成治疗后 6个月内出现疾病进展，则将被计为一个治疗线程。

6. b)联合治疗部分队列 2：既往复发或转移阶段未接受过任何系统性治疗。既往接受过辅助、新辅助或根治性放化疗治疗的参与者，在完成治疗后> 6

7. 个月进展，则允许入组。

8. c)针对口咽癌受试者，须提供 HPV状态或 P16检测结果。

9. d)既往接受过抗 EGFR抗体（包括但不限于西妥昔单抗、尼妥珠单抗等）治疗的参与者，如疾病进展发生在抗 EGFR抗体末次用药后 6个月以上，则允许入组。

10. 参与者需提供肿瘤组织样本进行生物标志物检测。

11. a)优先给药前新近采集的肿瘤组织样本。如参与者无法提供存档的肿瘤组织或肿瘤组织样本不适合使用，则需要在给药前完成活检采集新鲜的肿瘤组织。细针穿刺活检标本不能用于生物标志物检测，胸腔/腹腔/盆腔/心包积液引流离心的细胞涂片、没有软组织成分或脱钙骨肿瘤标本的骨

12. 病变也不可接受。

13. b)如参与者无法提供足够数量的未染色的组织切片，则鼓励研究者联系医学监查员讨论是否可以入组。

14. 根据 RECIST v1.1标准至少有一个可测量病灶（既往接受过放疗的病灶不能作为靶病灶，除非该病灶为唯一可测量病灶且根据 RECIST v1.1评估明确进展）。仅有皮肤病灶或骨病灶的参与者不可纳入，脑部病灶不作为靶病灶。

15. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0~1分。

16. 预期生存期≥ 12周。

17. 具有充分的器官和骨髓功能（首次给药前 2周内不允许使用支持治疗，包含输血/血液制品、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激素（GM-CSF）、白介素 11（ IL-11）、血小板生成素（TPO）、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）等），定义如下：

18. a)血常规：中性粒细胞计数（NEUT） ≥ 1.5×109/L；血小板（ PLT）≥ 100×109/L；血红蛋白≥ 9 g/dl。

19. b)肝功能：门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、碱性磷酸酶（ALP） ≤ 2.5×正常值上限（ULN）；总胆红素（TBIL）≤ 1.5×ULN；白蛋白（ALB）≥ 30g/L；对于有肝转移参与者，ALT和AST ≤ 5×ULN，TBIL ≤ 2×ULN。

20. c)肾功能：肌酐清除率* （CrCl）≥ 50mL/min；（将采用 Cockcroft-Gault公式计算 CrCl）。

21. d)凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN。

22. 性别和避孕要求

23. 男性和女性参与者必须同意在研究的规定期间内使用高效避孕措施。注：需要根据临床研究持续时间及参与者的首选和常规生活方式对男性和/或女性避孕措施的可靠性进行评估。定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法或排卵后法）及体外射精都不是可接受的避孕措施。

24. a)男性参与者：必须同意从签署知情同意书（ICF）至研究治疗末次给药后至少 4个月内使用本方案附件 4中详述的高效避孕措施，并在此期间不得捐献精子。

25. b)女性参与者：需要处于未怀孕、未哺乳的状态，并且符合以下条件之一：

26. • 非附件4中定义的具有生育能力的女性。

27. • 若为具有生育能力的女性，必须同意从签署ICF至研究治疗末次给药后至少7个月内使用本方案附件4中详述的高效避孕措施。

排除标准：

1. 参与者符合下列任意一条标准将被排除：医学状况

2. 原发部位为鼻咽、唾液腺、鼻窦、皮肤或原发部位不明的鳞状细胞癌。

3. 既往或当前存在中枢神经系统转移。

4. 首次给药前 3年内患有其他恶性肿瘤者（已通过局部治疗治愈的肿瘤除外，例如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌等）。

5. 存在下列任何心脑血管疾病或风险因素：

6. a)首次给药前 6个月内，发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛、急性或持续性的心肌缺血、3级或4级的心力衰竭[按照美国纽约心脏病学会（NYHA）分级]、症状性或控制不佳的严重心律失常、脑血管意外、短暂性脑缺血发作等其他严重的心脑血管疾病。

7. b)既往有心肌炎、原发性心肌病、特异性心肌病等心肌疾病史。

8. c)首次给药前 6个月内，新发深静脉血栓、外周动脉血栓栓塞事件、肺栓塞等其他严重的血栓栓塞事件。

9. d)存在主动脉瘤、主动脉夹层动脉瘤、动脉血管溃疡等可能危及生命或首次给药前 6个月内需要手术的重大血管疾病。

10. e)超声心动图（ECHO）显示左心室射血分数（LVEF）< 50%。

11. f)使用 Fridericia公式经心率校正的 QTc间期（QTcF）>470 ms，或有 QT延长综合征或尖端扭转性室性心动过速史。

12. 根据研究者判断，存在无法控制的系统性疾病：

13. a)控制不佳的糖尿病（连续两次空腹血糖≥ 10 mmol/L）。

14. b)控制不佳的高血压（收缩压≥ 160 mmHg和/或舒张压≥ 100 mmHg），不稳定性高血压病史，或依从性较差的抗高血压治疗史。

15. c)既往患有严重皮肤疾病，如包括史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症，药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状、急性全身发疹性脓包性皮病和全身大疱性药疹等严重皮肤不良反应；

16. d)其他伴随疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、活动性炎症性肠病等

17. 存在有临床症状或不受控制、需反复引流（每 2周一次或更频繁）的胸腔积液、心包积液或腹水；引流结束后症状稳定至少两周的参与者可入组。

18. 存在间质性肺疾病（ILD）或非感染性肺炎（包含放射性肺炎）病史，目前有ILD或非感染性肺炎，或筛选时存在无法经影像学检查排除的可疑 ILD或非感染性肺炎。

19. 首次给药前 3个月内存在其他可能干扰药物相关肺毒性检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病，包括但不限于严重哮喘、严重慢性阻塞性肺疾病（COPD）、阻塞性/限制性肺病等；及任何肺部受累的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、干燥综合症、结节病，或既往接受过全肺切除手术等。

20. 有记录的重度干眼综合征，重度睑板腺疾病和/或睑缘炎，或存在妨碍/延迟角膜愈合的角膜疾病病史。

21. 肿瘤侵犯或压迫周围重要脏器及重要血管（如心脏及心包、气管、食管、主动脉、上腔静脉、颈动静脉、支气管动脉等）或存在动静脉瘘；肿瘤存在明显坏死、空洞，且研究者判定进入研究会引起出血风险。

22. 首次给药前 3个月内存在有临床症状的消化道梗阻、消化道穿孔或瘘（人工造瘘除外）。

23. 既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至 CTCAE v6.0的 0级或 1级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的参与者，在与医学监查员协商后，可能允许入组。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的参与者，在与医学监查员协商后，可能允许入组。2级内分泌毒性的参与者如在经适当替代治疗后控制稳定且无症状，可允许入组。

24. ● 队列 1参与者在既往免疫治疗中出现过≥ 3级免疫相关不良事件（irAE）、导致永久停药的任何级别 irAE、复发且需要再次系统性使用糖皮质激素治疗的≥ 2级的 irAE、任何级别的肺/心脏/神经/眼部的 irAE；在既往含铂化疗治疗中出现过≥ 3级血液学毒性、导致剂量降低或永久停药的任何级别 AE、其他研究者评估可能导致无法耐受/影响联合治疗用药安全的任何级别 AE。

25. 首次给药前 4周内发生严重感染，包括但不限于伴有需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎；首次给药前 2周内存在需要接受全身系统性抗感染治疗的活动性感染。

26. 活动性乙型肝炎[乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，须进行 HBV-DNA检测；HBV-DNA≥ 500 IU/ml或高于检测值下限，以较高者为准]或丙型肝炎（丙肝抗体阳性，且 HCV-RNA高于检测值下限）或同时感染 HBV和 HCV。

27. 人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）病史；已知活动性梅毒感染。

28. 已知的活动性肺结核。怀疑有活动性肺结核的参与者，需进行临床检查排除。

29. 已知异体器官移植史或造血干细胞移植史。

30. 对 SKB571注射液、卡铂/顺铂、帕博利珠单抗任何成份过敏或对其他单克隆抗体有严重超敏反应的病史。

31. 既往/合并治疗

32. 既往接受过 EGFR和/或 c-Met靶向 ADC治疗的参与者。既往接受过另一种毒素为拓扑异构酶 I抑制剂的 ADC治疗的参与者。既往接受过靶向 EGFR或 c-MET的非 ADC药物治疗期间如发生以下情况，由研究者评估其获益-风险并与医学监查员讨论是否可纳入：①因药物相关毒性永久停药的参与者；②发生过≥ 3级治疗相关毒性者。

33. 首次给药前 4周内接受过化疗、免疫治疗、生物治疗或其他大分子抗肿瘤药物；首次给药前 2周内接受过靶向治疗、非特异性免疫调节治疗（包括但不限于干扰素、IL-2）、局部治疗和获批抗肿瘤适应症的中成药制剂（见附件 8）等抗肿瘤治疗。

34. 首次给药前 6个月内，肺部病灶接受总剂量>30 Gy的放疗；首次给药前 4周内接受总剂量>30 Gy的非胸部放射治疗或广泛放射治疗（包括放射性核素治疗如锶-89）；允许为控制症状进行的姑息性放疗，但必须在首次给药前至少2周完成。

35. 首次给药前 4周内接受过重大外科手术或有严重外伤，或预计在研究期间需要进行大手术。

36. 首次给药前 4周内接受过其他临床研究药物治疗。

37. 既往接种过抗肿瘤疫苗，或在首次给药前 4周内接种过任何活性疫苗（如流感疫苗，水痘疫苗等），或计划在研究期间接种活疫苗。

38. 首次给药前 2周内接受>10 mg/天泼尼松的全身皮质类固醇治疗或其他免疫抑制药物的参与者。需要使用支气管扩张剂、吸入或外用类固醇或局部类固醇注射治疗作为超敏反应的预防用药（如 CT检查前用药等）的参与者允许入组。

39. 其他排除标准

40. 妊娠期或者哺乳期妇女。

41. 患有已知的精神病或药物滥用史，导致参与者无法配合完成研究。

42. 患有非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状（如病灶破溃或出血等），并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性或这些疾病可能影响方案依从性，如肿瘤类白血病反应、恶病质表现等。

43. 研究者认为存在干扰研究药物的评价或参与者安全性或研究结果解析的任何状况，或其他研究者认为不宜参加本研究的状况。

开展地区：湖南

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。