PD-1单抗联合化疗HER2实体瘤二线II期

招募实体瘤受试者

药物介绍：本研究试验药物为免疫联合单抗（为抗PD-1/PD-L1单抗）联合化疗，针对HER2表达的晚期恶性实体瘤。试验药物类型包括免疫检查点抑制剂单抗（如PD-1抑制剂）及化疗药物，靶点为PD-1/PD-L1通路，同时利用HER2表达作为生物标志物筛选患者。适应症为经治的HER2表达晚期实体瘤，包括胃癌/胃食管结合部腺癌等。该联合方案旨在通过免疫治疗与化疗协同作用，改善标准治疗失败或不可耐受患者的疗效。

研究基本信息：

适应症：实体瘤

研究阶段：II期

用药方案：免疫单抗（PD-1抑制剂）联合化疗（铂类+氟尿嘧啶类）静脉给药，每2-3周周期

药物机制：免疫单抗为PD-1/PD-L1抑制剂，其机制是阻断PD-1与PD-L1/PD-L2结合，解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，恢复并增强T细胞抗肿瘤活性。化疗药物通过细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞，诱导肿瘤抗原释放，促进免疫细胞浸润，与免疫检查点抑制剂协同增强抗肿瘤免疫应答。HER2表达作为靶点可能涉及抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用等，但具体机制需结合试验药物设计。

入选标准：

1. 自愿参加本研究,签署知情同意书,依从性良好且愿意遵循配合完成所有试验程序;

2. 签署ICF时年龄≥18周岁且≤75周岁,男女不限:

3. 第一部分须为经组织学或细胞学证实的不可根治的局部晚期、复发或转移性的且为标准治疗失败、或拒绝标准治疗、或标准治疗不耐受的晚期恶性实体瘤受试者;

4. 第二部分须为经组织学或细胞学证实的不可根治的局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌受试者,既往未接受过系统性抗肿瘤治疗(对于既往接受过以治愈为目的的新辅助/辅助化疗的受试者,或针对局部晚期局部接受过根治性放化疗的受试者,若疾病进展发生在末次治疗结束后>6个月[对于同时接受抗PD-1/L1治疗的患者,要求疾病进展发生在末次抗PD-1/L1治疗后>12个月],则有资格参加本研究);

5. 本研究需确认入组受试者的HER2表达水平,可接受既往检测报告,或提供约5张未染色的FFPE病理切片(优选新近获得的肿瘤组织样本)用于检测:对于HER2表达要求如下:

6. √第一部分受试者,要求肿瘤组织 HER2 IHC 1+至3+(可接受当地实验室检测结果);

7. √第二部分受试者,要求肿瘤组织HER2IHC 1+, 或IHC 2+且ISH阴性(可接受当地实验室检测结果);

8. √患者需提供约5张未染色的FFPE病理切片(送中心实验室检测,用于HER2阳性细胞比例判读);

9. 本研究需获知入组受试者的PD-L1表达水平, 可接受既往检测报告,或提供约5张未染色的FFPE病理切片(优选新近获得的肿瘤组织样本)用于检测;

10. 根据RECIST v1.1标准评估具有至少一个可反复准确测量肿瘤病灶作为靶病灶(既往接受过放疗的病灶,不建议选为靶病灶,如果无其他病灶符合靶病灶标准,当该病灶可根据 RECIST v1.1进行测量,并且有客观证据证明放疗后存在明显进展时,则可将经过放疗的病灶视为靶病灶;脑转移病灶不能作为靶病灶);

11. 根据在研究治疗开始前7天内的以下检查结果,具有充分的血液学和器官功能:

12. a.进行血常规检查前7天内未使用任何血液制品及细胞因子等支持治疗(输血小板或红细胞、TPO、EPO、G-CSF、IL-11等),ANC≥1.5×10°/L,PLT≥100×10/L,血红蛋白含量(HGB)≥90g/L;

13. b. ALT、AST≤2.5×ULN, TBIL≤1.5×ULN;

14. c.肌酐(Cr)≤1.5×ULN或肌酐清除率(CCr)≥50mL/min:

15. d.凝血功能:活化部分凝血活酶时间(APTT)≤1.5×ULN,国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN(接受抗凝治疗的受试者INR应在2-3的范围内);e.左心室射血分数≥50%。

16. 根据美国东部肿瘤协作组(ECOG) 体力状况评分(PS)0-1分;

17. 受试者(包括女性和男性)同意从签署知情同意书起至末次使用试验药物后120天采用有效的避孕措施避孕;

18. 预期生存时间≥12周。

排除标准：

1. 首次给药前3周内接受过抗肿瘤治疗(如果首次给药距末次抗肿瘤治疗超过5个药物半衰期,则可能允许入组;如既往使用过抗PD-1治疗,其末次给药距离本研究首次给药至少洗脱3个月);首次给药前2周内针对非靶病灶进行了姑息性局部治疗;首次给药前2周内接受过非特异性免疫调节治疗(如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等,不包括用于治疗血小板减少的IL-11);首次给药前1周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药;

2. 既往抗肿瘤治疗导致的毒性未恢复至≤1级(CTCAE 5.0) 或基线水平(脱发、疲劳和2级外周神经毒性除外);其中,对于前期使用过抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA-4或任何其他肿瘤免疫治疗的受试者:

3. a.受试者出现过导致先前免疫治疗永久停止治疗的irAE。受试者在前期免疫治疗时曾出现过3级以上irAE或任何级别的神经或眼部AE;

4. b.在本研究筛选之前,使用前期免疫治疗时的所有不良事件尚未完全缓解或缓解至1级。对于发生内分泌不良事件的受试者,如果在适当的替代治疗中病情稳定,且无症状,则允许入选;

5. c.受试者在前期免疫治疗时需要使用高剂量糖皮质激素(≥40mg泼尼松或等效剂量/天)或除糖皮质激素外的其他免疫抑制剂治疗irAE, 或者在前期免疫治疗时出现irAE复发,需要再次使用糖皮质激素;

6. 既往使用表阿霉素累积剂量>720mg/m²、阿霉素累积剂量>360mg/m²或其他阿霉素类累积剂量换算成等剂量阿霉素剂量>360mg/m²;

7. 存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫;

8. 存在活动性中枢神经系统(CNS)转移灶;先前治疗过的脑转移的受试者(如手术、放疗),如果治疗后临床稳定至少两周(从完成治疗至首次给予研究药物)、研究药物给药前7天停用皮质类固醇激素、当前没有任何长径>1cm的脑转移灶且无脑转移灶周围水肿,则允许入组;未经治疗的、无症状的脑转移受试者(即无神经系统症状,不需要皮质类固醇激素,没有任何长径>1cm的脑转移灶,无脑转移灶周围水肿)可以入组;

9. 筛选前3年内患有其他恶性肿瘤(不包括已完全缓解且不需要后续治疗的局部可治愈癌症,如皮肤基底或鳞状细胞癌、宫颈或乳腺原位癌或浅表膀胱癌);

10. 首次给药前4周内及研究期间需要长期系统性糖皮质激素或其他免疫抑制药物进行全身治疗者;

11. 筛选前2年内患有需要系统性治疗的自身免疫性疾病(替代治疗不认为是系统性治疗,允许只需要激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退、肾上腺或垂体功能不全等受试者入组);

12. 既往存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎/间质性肺疾病或当前存在肺炎的患者;

13. 患有以下严重心脑血管疾病,如需要治疗的有症状的CHF(纽约心脏病协会[NYHA]II或IV级)或严重需要治疗的室性心律失常病史;6个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史、脑卒中、短暂性脑缺血发作(TIA) 、冠脉血运重建术病史以及症状性肺栓塞、≥3级(NCI CTCAE5.0版)深静脉血栓事件;经药物治疗后的高血压控制不良 (收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥95mmHg) , 或对降压药依从性差;

14. 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史:

15. 首次给药前4周内发生严重感染,包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎;首次给药前2周内存在任何需要全身性抗感染治疗的活动性感染(不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗);

16. 首次给药前4周内经历过大手术或严重外伤,或研究期间计划进行大手术;

17. 有临床症状或需要反复引流(每月1次或更频繁)的胸腔积液、心包积液或腹水者;

18. 存在免疫缺陷病史; HIV抗体检测阳性者;当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂;

19. 已知存在活动性肺结核(TB), 怀疑有活动性TB的受试者,需进行临床检查排除;已知的活动性梅毒感染;

20. 当前存在活动性乙型肝炎受试者(HBsAg阳性且HBV-DNA超过1000拷贝/ml(200IU/ml)或高于检测下限,以高者为准),对于患有乙型肝炎的受试者,要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗;活动性的丙型肝炎受试者(HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限);

21. 已知对试验药物的任何成分有严重过敏史,或对嵌合或人源化抗体有严重过敏反应史;

22. 妊娠期或哺乳期女性;

23. 首次给药前4周内使用任何活疫苗或减毒活疫苗,或计划在研究过程中接种任何活疫苗或减毒活疫苗;

24. 正在参加另一项临床研究,除非是观察性(非干预)临床研究或干预性研究的随访期;

25. 可能增加风险和/或影响研究依从性的神经或精神疾病史(包括癫痫或痴呆)或药物滥用史;

26. 研究者认为可能增加研究相关风险或干扰对研究结果的解释的其他情况;

27. 非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病,或肿瘤继发的疾病或症状,并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性,如肿瘤类白血病反应(白细胞计数>20×10/L)、恶液质表现(如已知的筛选前3个月体重减轻超过10%)等。

开展地区：山东

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。