MBS314治疗复发/难治性多发性骨髓瘤

招募复发/难治性多发性骨髓瘤受试者

药物介绍：MBS314注射液为三价三特异性人源化抗体，靶点：CD3、BCMA和GPRC5D。

研究基本信息：

药物名称：MBS314

适应症：复发/难治性多发性骨髓瘤

研究阶段：I期,II期

用药方案：静脉输注给药，采用剂量递增方案。Ia期剂量递增阶段按预设剂量水平给予MBS314，每周一次静脉输注，21天为一个治疗周期；Ib/II期在推荐剂量下给药，每周一次静脉输注，21天为一个治疗周期。首次给药采用分步递增输注以降低细胞因子释放综合征风险，后续周期根据耐受性调整。具体剂量水平按方案预设爬坡。

药物机制：MBS314通过三特异性抗体结构同时结合T细胞表面CD3与骨髓瘤细胞表面BCMA、GPRC5D。CD3结合可激活T细胞并诱导T细胞介导的细胞毒作用，BCMA与GPRC5D双靶点结合增强对骨髓瘤细胞识别的特异性和亲和力，促进免疫突触形成、T细胞活化增殖及穿孔素/颗粒酶释放，从而裂解骨髓瘤细胞。双肿瘤靶点设计有助于克服单一抗原丢失或下调导致的耐药，降低抗原逃逸风险，增强抗骨髓瘤活性。

入选标准：

1. 理解并自愿签署书面ICF，有意愿并且能够遵守所有的试验要求；

2. Ia期剂量递增研究：签署ICF时年龄为18~70岁（含端值），性别不限；Ib/II期研究：签署ICF时年龄≥18岁，性别不限；

3. 根据IMWG 2014标准定义的组织学或细胞学确诊的活动性或有症状的多发性骨髓瘤（MM），根据研究阶段需要满足以下条件：

4. Ia期：既往接受过至少3线针对多发性骨髓瘤的系统治疗，且治疗方案中至少包含一种蛋白酶体抑制剂（Protease Inhibitors，PIs）和一种免疫调节剂（Immunomodulatory drugs，IMiDs）；或者经研究者判断患者当前无可及的其他标准化治疗手段；患者需末线治疗复发或难治或对末线治疗不耐受；

5. Ib期：既往接受过至少3线针对多发性骨髓瘤的系统治疗，且治疗方案中至少包含一种蛋白酶体抑制剂、一种免疫调节剂和一种抗CD38单抗；患者需对末线治疗复发或难治或对末线治疗不耐受；或者经研究者判断患者当前无可及的其他标准化治疗手段；

6. II期：既往接受过至少3线针对多发性骨髓瘤系统治疗，且治疗方案中至少包含一种PIs、一种IMiDs、一种CD38单抗的多发性骨髓瘤患者；复发或难治、或对既往治疗不耐受。

7. 注：i.复发性骨髓瘤：复发性骨髓瘤是指患者先前接受过骨髓瘤治疗，达到MR及以上疗效后出现疾病进展，需要进行挽救治疗，但不属于难治性骨髓瘤；ii.难治性骨髓瘤：难治性骨髓瘤是指治疗期间未获得微小缓解（MR）或出现疾病进展（PD），或末次治疗后60天内出现疾病进展的骨髓瘤；iii.如果受试者经过1个周期治疗后因疗效不佳或不可耐受的毒性之外的原因更换方案，不算做1个治疗线数。挽救性化学免疫疗法和随后的干细胞移植视为同一线系统治疗；维持治疗将不单独计为1线系统治疗；对局部MM病灶旨在治愈的放疗不能算作1线系统治疗；

8. 患者符合以下至少一项可测量的疾病指标：a）血清M-蛋白≥5 g/L；b）尿M-蛋白≥200 mg/24h；c）血清游离轻链（FLC）检测：受累FLC水平≥100 mg/L且血清免疫球蛋白κ/λ游离轻链比异常（<0.26或>1.65）；

9. ECOG评分0~1分；

10. 预期生存期≥3个月；

11. 任何既往多发性骨髓瘤治疗引起的毒性必须恢复至美国国家癌症研究所（NCI）CTCAE v5.0标准≤1级（脱发、疲劳和2级外周神经病除外）；

12. 心脏左心室射血分数（LVEF）≥50%；

13. 具有充分的器官和骨髓功能：

14. a）血液学功能

15. 血小板计数：如果<50%的骨髓有核细胞为浆细胞，则血小板计数≥75×10^9/L；如果≥50%的骨髓有核细胞为浆细胞，则血小板计数≥50×10^9/L（首次给药前7天未接受输血治疗，允许使用血小板生成素或IL-11等药物治疗）。中性粒细胞计数（NEUT）≥1.5×10^9/L（允许使用粒细胞刺激因子）；血红蛋白≥80g/L（首次给药前7天内未接受输血治疗，允许使用重组人促红素等药物治疗）；

16. b）肝功能

17. AST和ALT≤2.5×ULN；总胆红素≤1.5×ULN（明确诊断为Gilbert综合征的受试者≤3×ULN）；

18. c）肾功能

19. 血清肌酐（SCr）≤1.5×ULN，或内生肌酐清除率（Ccr）≥40mL/min（根据Cockcroft-Gault公式计算）；

20. d）凝血功能

21. 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

22. e）电解质

23. 校正的血清钙≤14 mg/dL（≤3.5mmol/L）。

排除标准：

1. 患有冒烟型多发性骨髓瘤、浆细胞白血病（按照标准分类，浆细胞>2.0×10^9/L）、华氏巨球蛋白血症、POEMS综合征（多发性神经病变、器官肿大、内分泌病变、单克隆蛋白病和皮肤病变）、合并原发性或继发性淀粉样变性的患者；

2. 已知中枢神经系统或脑膜受累的多发性骨髓瘤患者；

3. 合并有活动性感染，包括细菌、病毒、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床真菌感染），且需要抗感染治疗或住院治疗（首次给药前4周内需要静脉抗生素和/或住院治疗，或首次给药前2周内需要口服抗生素治疗的感染）；如果受试者的新型冠状病毒（SARS-CoV2）感染检测结果为阳性，无论有无症状感染或怀疑感染SARS-CoV2，则均需要排除；

4. 乙肝表面抗原（HBsAg）和/或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，且乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）超出正常值范围；HBsAg和/或HBcAb阳性不同意定期DNA检测；丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且丙肝病毒核糖核酸（HCV RNA）超出正常值范围；已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或血清反应呈阳性；

5. 影响试验方案依从性或结果解释的其它严重的控制不良的合并疾病，包括但不限于：具有临床意义的心瓣膜病；有充血性心力衰竭病史；需要药物治疗的心绞痛或不稳定型心绞痛；Ⅲ级及以上心功能异常（美国纽约心脏病协会[NYHA]）；QTc（采用Fridericia校正公式QTcF=QT/（RR^0.33）计算）≥480ms或先天性长QT综合征病史；筛选前6个月内发生心肌梗死、急性冠状动脉综合征（例如冠状动脉搭桥术、冠状动脉血管成形术或支架术）；筛选前6个月内出现血栓栓塞或血管事件（如短暂性脑缺血发作、脑血管意外、颅内出血、深静脉血栓或肺栓塞）；有临床意义的心律失常（例如持续性室性心动过速、心室颤动、尖端扭转型室速、重度房室传导阻滞）；高血压病控制不佳（收缩压>160mmHg或舒张压>100mmHg）；控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥10mmol/L）；有临床意义的肺病（例如经治疗控制不佳的阻塞性肺病、支气管痉挛史、间质性肺炎；因恶性肿瘤并发症或合并疾病发生静息状态呼吸困难或需要氧疗支持、急性呼吸窘迫综合征）；存在不可控的、需要反复引流（1次/2个月或更频繁）或医学干预的胸腔积液、心包积液或腹腔积液；

6. I期：既往接受过BCMA和GPRC5D靶点的靶向治疗患者，包括但不限于：含BCMA和GPRC5D靶点的三抗、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、同时或先后接受含BCMA、GPRC5D靶点药物；仅接受过BCMA或GPRC5D单个靶点治疗的受试者可以入组。II期根据前期数据进行调整；

7. 在首次给药前的规定时间范围内，既往接受过以下抗骨髓瘤治疗：1）在21天内或5个半衰期内（以更短时间为准）接受过靶向治疗、免疫治疗、抗体类药物、细胞毒性药物、抗体偶联药物、放射治疗、肿瘤栓塞术、表观遗传治疗或试验药物治疗，或侵入性的试验性医疗器械等，使用治疗骨转移的相关事件的药物（如唑来膦酸）不影响入组；2）在14天内接受PIs治疗；3）在14天内接受过IMiDs药物治疗；4）14天内接受过抗肿瘤的中草药或中成药；5）3个月内接受过细胞治疗（包括但不限于CAR-T、自然杀伤[NK]细胞、新抗原疫苗细胞等）、自体造血干细胞移植；6）异体造血干细胞移植；

8. 首次MBS314输注前28天内接受过（减毒）活疫苗治疗或试验疫苗，或预期在研究期间需要接种（减毒）活疫苗。活疫苗包括但不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗通常是灭活病毒疫苗，因此允许使用；但是，鼻内用流感疫苗（例如：感雾®）为减毒活疫苗，因此不允许使用；

9. 首次MBS314输注前28天内或预计研究期间拟进行重大手术、或存在严重未愈合的伤口、外伤、溃疡等情况的受试者，诊断性活检手术、中心静脉置管除外；

10. 有以下任何一种疾病史：①在过去3年内曾患有另一种侵袭性恶性肿瘤，但已接受根治性治疗的基底或鳞状细胞皮肤癌、或宫颈或乳腺或膀胱的原位癌或者其他低转移风险或死亡风险的恶性肿瘤（5年生存率>90%）除外；②进行性多灶性白质脑病（PML）；③严重出血性疾病如血友病A、血友病B、血管性血友病或需要输血或其他医疗干预的自发性出血；

11. 自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎；以下情况除外：

12. 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在接受稳定剂量甲状腺替代激素治疗的患者可入组；

13. 有1型糖尿病病史且控制良好（定义为筛查糖化血红蛋白HbA1c<8%且无尿酮症酸中毒）的患者可入组；

14. 对其他抗体类药物治疗有重度过敏反应史（CTCAE v5.0标准≥3级），或已知对MBS314的任何成分过敏；

15. 妊娠期和哺乳期女性；对于未接受绝育手术的育龄女性：不同意在治疗期间和研究药物末次给药后至少6个月内，使用适当的方法避孕，如口服避孕药、宫内节育器、屏障避孕法或杀精剂；

16. 对于未接受绝育手术的男性：不同意在本治疗期间和研究药物末次给药后至少6个月内使用屏障避孕法，并不同意其配偶使用适当的方法避孕，如口服避孕药、宫内节育器、屏障避孕法或杀精剂；

17. 研究者认为其它不适合参加本研究的情况。

开展地区：天津

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。