TT-00420片FGFR2胆管癌二线III期

招募胆管癌受试者

药物介绍：TT-00420片是一种口服小分子多靶点激酶抑制剂，主要靶向FGFR2（成纤维细胞生长因子受体2）及其他相关激酶。本试验针对FGFR2融合/重排或突变的晚期肝内胆管癌（ICC）患者，这些患者在一线系统治疗（化疗联合免疫治疗）失败后需要二线治疗。FGFR2异常是ICC中常见的驱动基因改变，约10-15%的ICC患者存在FGFR2融合。TT-00420通过抑制FGFR2信号通路，可能阻断肿瘤细胞增殖和存活，从而发挥抗肿瘤作用。该药物为III期临床试验，与化疗对照，旨在评估其疗效和安全性。

研究基本信息：

药物名称：TT-00420

适应症：胆管癌

研究阶段：III期

用药方案：口服给药，每日口服，连续给药

药物机制：TT-00420片作为小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争性结合FGFR2的ATP结合位点，抑制FGFR2及其下游信号通路（如RAS-MAPK、PI3K-AKT和STAT）的激活。FGFR2融合/重排或突变可导致受体持续激活，促进肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成。TT-00420通过选择性抑制FGFR2，阻断这些异常信号传导，从而诱导肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤生长。此外，该药物可能对FGFR家族其他成员（如FGFR1/3/4）也有抑制作用，但以FGFR2为主要靶点。其多靶点特性可能增强抗肿瘤活性，并可能克服部分耐药机制。

入选标准：

1. 1经组织学或细胞学证实的肝内胆管癌；

2. 2参照美国癌症联合会（AJCC）发布的肝内胆管癌分期（第8版，2018年）确诊为Ⅲ期或Ⅳ期，且研究者判断无法经根治性手术切除的患者；

3. 3患者既往仅接受过一线全身系统性化疗联合免疫治疗（PD-1/PD-L1抑制剂）后复发或进展，允许联合或不联合靶向药物治疗。化疗周期结束后的免疫序贯治疗也被认为一线联用。一线系统性化疗定义为吉西他滨/卡培他滨联合或不联合铂类药物。 注：辅助或新辅助治疗结束后6个月内复发将被定义为系统性治疗，局部治疗不计为系统性治疗；

4. 4中心试验室基于患者提供的肿瘤组织样本检测证实存在FGFR2基因融合/重排，或突变；

5. 5根据RECIST 1.1实体肿瘤疗效评价标准，至少具有一个影像学可测量病灶： 使用计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI），包含增强扫描，至少有一个非淋巴结的靶病灶最长直径≥10mm，或淋巴结靶病灶的短轴直径≥15mm； 靶病灶的选择应避免既往放射治疗区域或新穿刺的肿瘤组织，除非有证据表明是放射治疗后的新发病灶或疾病进展； 靶病灶的选择应尽量避免既往接受过TACE或HAIC等局部治疗的病灶，除非有明确的疾病进展依据且研究者认为病灶性质不影响疗效评估。

6. 6ECOG ≤ 1；

7. 7患者应具有足够的器官和骨髓功能（首次给药前的14天内，不得接受任何造血生长因子治疗、输注血液或相关制品）： 白细胞计数（WBC）≥ 3.0 × 10^9 /L； 中性粒细胞绝对值（ANC）≥ 1.5 × 10^9 /L； 血红蛋白（Hgb）≥ 10 g/dL； 血小板（PLT）≥ 100 ×10^9 /L； AST 和 ALT≤ 2.5 × 正常值上限（ULN），合并肝转移情况下允许≤ 5.0 × ULN； ALP ≤ 5.0 × ULN； 总胆红素≤ 60 umol/L，任何胆道梗阻应在随机分组前解决； 血尿素氮及血清肌酐＜ 1.5 × ULN，且肌酐清除率＞ 30 mL/min （根据 Cockcroft Gault 公式）； 足够的凝血功能，国际标准化比值（INR）≤ 1.5。

8. 8同意在研究期间和治疗结束后至少4个月内采取充足的避孕措施以避免怀孕（包括男性和女性受试者），具有潜在生育能力的女性定义及避孕措施；

9. 9能够签署知情同意并能依从试验方案流程。

排除标准：

1. 1既往接受过TT-00420片治疗；

2. 2既往已知对任一研究药物存在严重过敏史，且无可替代的研究治疗选择；

3. 3存在中枢神经系统转移且随机前28天内存在显著的影像学或症状进展。正在接受皮质类固醇治疗的同样不允许入组；

4. 4同时患有需积极治疗的其他恶性肿瘤。发生＞5年且无需治疗的恶性肿瘤，以及已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌或甲状腺乳头状癌等允许入组；

5. 5随机前接受过其他抗肿瘤药物治疗，且间隔期≤ 5个半衰期或14天（以较短者为准），或未从既往治疗的不良事件中恢复（≤ G1或经研究者判断不构成安全风险的≤G2不良事件除外）；

6. 6随机前4周内接受大面积放射治疗，或2周内接受过局部姑息性放疗，或未从既往治疗的不良事件中恢复（若研究者基于受试者的获益风险比认为尽早使用试验药物更符合受试者的最佳利益，则经申办者同意后，允许洗脱期内开始本试验药物的治疗）；

7. 7随机前4周内接受过大型手术，或未从手术的不良事件中恢复（≤ G1或经研究者判断不构成安全风险的≤G2级不良事件除外）；

8. 8严重的心、脑血管疾病史，包括但不限于以下任何一种： 随机前12个月内发生纽约心脏协会（NYHA）III或IV级充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死； 筛选期心电图（ECG）检查 QTcF≥480 msec（若存在异常，允许取间隔2分钟的连续3次检测平均值）； 随机前的6个月内发生急性脑血管意外； 需要启动治疗或调整治疗方案的心律失常（已安装心脏起搏器或随机前4周心律稳定的患者，可由研究者决定是否入组）；

9. 9控制不良的高血压（收缩压≥ 150 mmHg和/或舒张压≥ 90 mmHg，若异常允许间隔≥10分钟的两次测量平均值）或既往高血压危象/高血压脑病病史。控制不良定义为联合使用至少1周稳定种类和剂量的降压药仍未能控制血压；

10. 10受试者患有严重的胃肠道疾病或胃肠功能紊乱，可能会导致试验药物的吸收、代谢或排泄，需由研究者判断决定是否入组（包括但不限于胃全切、短肠综合征等）；

11. 11受试者患有出血障碍或血栓性障碍或需要INR监测的治疗性抗凝治疗，如华法林或任何其他香豆素衍生物抗凝药物；允许使用低分子肝素或新型口服抗凝剂治疗；

12. 12随机前服用强CYP3A抑制剂和诱导剂，间隔期≤ 2周或5个半衰期（以较短者为准）；（外用酮康唑除外）

13. 13人类免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性；

14. 14乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性患者，除非：1）乙型肝炎病毒基因（HBV-DNA）阴性或≤ULN；2）HBV-DNA阳性且＜2000 IU/mL，且同意试验全程接受抗病毒治疗（当地标准治疗）；

15. 15活动性丙型肝炎（HCV）感染（丙肝病毒抗体异常但丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV-RNA）检测阴性或＜ULN可视作非活动性）。同时感染HBV及HCV（无论是否活动性）不可纳入；

16. 16处于妊娠或哺乳期的女性；

17. 17无法吞咽或耐受口服药物治疗；

18. 18研究者判定存在其他原因而不适合参加研究。

开展地区：浙江

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。