SYN818 POLQ抑制剂乳腺癌多线I期

招募乳腺癌受试者

药物介绍：SYN818：一种 DNA 聚合酶θ[POLQ]抑制剂

研究基本信息：

药物名称：SYN818

适应症：乳腺癌

研究阶段：I期

用药方案：口服，剂量按体重或体表面积计算，每日一次或两次，28天周期

药物机制：SYN818通过抑制POLQ的聚合酶活性，阻断由POLQ介导的微同源末端连接（MMEJ）修复通路。在BRCA突变或HRR缺陷的肿瘤细胞中，同源重组修复功能缺失，依赖MMEJ进行DNA双链断裂修复。抑制POLQ导致DNA损伤积累、基因组不稳定，进而诱导肿瘤细胞凋亡。该机制与PARP抑制剂存在合成致死协同潜力。

入选标准：

1. 符合以下所有标准的患者才可入组本研究：

2. 签署书面知情同意书（ICF）；

3. 年龄≥18 周岁，性别不限；

4. 预计生存期≥12 周；

5. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1；

6. 剂量递增阶段（Part 1）：

7. ● 组织学或细胞学确诊的携带 BRCA 突变和/或 HRR 通路缺陷的局部晚期或转移性实体瘤患者（包括但不限于卵巢癌、HER2 阴性乳腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌等），经标准治疗失败或不耐受、或无标准治疗、或拒绝标准治疗方案，不考虑其既往是否接受过聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）治疗。

8. 剂量扩展阶段（Part 2）：

9. ● 队列 1：组织学或细胞学确诊的 BRCA 突变和/或 HRR 通路缺陷的局部晚期或转移性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，在 PARPi 治疗期间或治疗后发生疾病进展，且应符合以下标准：

10. a. 既往接受过≤3 线含铂化疗；

11. b. 末次含铂化疗后达到完全或部分缓解；

12. c. 完成含铂化疗末次给药后≥6 个月发生疾病进展；

13. ● 队列 2：组织学或细胞学确诊的携带 BRCA 突变和/或 HRR 通路缺陷的局部晚期或转移性 HER2 阴性乳腺癌患者，其中奥拉帕利是该队列患者的适当治疗选择。患者既往没有接受过任何 PARPi 治疗，且应符合以下标准：

14. a. 晚期阶段接受过≤3 线系统治疗；

15. b. 既往接受过蒽环类和/或紫杉类治疗c. 针对于激素受体阳性乳腺癌患者，既往接受过至少 1 线内分泌治疗；

16. 在 Ib 期，愿意提供肿瘤组织样本（新鲜冷冻[SF]或既往保留的石蜡包埋[FFPE]肿瘤组织样本）或外周血胚系 DNA 或 ctDNA 样本，用于检测 BRCA 突变或其他HRR 通路缺陷（通过下一代测序[NGS]检测方法）。注：既往具备 BRCA 突变和/或其他 HRR 通路缺陷的阳性报告，经申办方和研究者评估合理后，可作为筛选依据。

17. 根据 RECIST v1.1，至少有一个可测量病灶。

18. 除原发疾病外，无严重血液学、心肺、肝脏或肾脏疾病。

19. 实验室检查值符合以下要求（要求采血前 2 周内没有给予造血生长因子治疗或输血、输凝血因子/血小板、输白蛋白治疗）：

20. a) 血液学

21. ● ANC≥1.5×10^9/L；

22. ● 血小板≥100×10^9

23. ● 血红蛋白≥90 g/L。

24. b) 肾功能

25. ● 血肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率≥60 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）；

26. c) 肝功能

27. ● 血清 TBIL≤1.5×ULN；

28. 注：Gilbert 病患者：TBIL≤3.0×ULN；

29. ● AST≤2.5×ULN 和 ALT≤2.5×ULN；

30. 注：确诊肝转移的患者：AST 和 ALT≤5×ULN；

31. ● 血清白蛋白≥30 g/L；

32. d) 凝血功能

33. ● 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；● 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

34. ● 接受长期抗凝治疗的患者如果在研究药物首次给药前至少 1 个月使用稳定剂量的抗凝剂，则可参加研究。

35. 有生育能力的女性患者（WOCBP），在研究药物首次给药前 7 天内血清妊娠检查结果为阴性且承诺在研究药物治疗期间以及研究药物治疗结束后的 6 个月内采取充分有效的避孕措施或完全禁欲（避免异性性交）；可接受的避孕方法被定义为单独或联合使用时，如果前后一致或正确使用，失败率较低（即每年 < 1%），例如宫内节育器、激素避孕、屏障法（例如，带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/栓剂的避孕套）。此外，女性患者必须同意在此期间不会捐献卵子。

36. 男性患者并且其女性伴侣有生育能力，需要承诺在研究药物治疗期间以及研究药物治疗结束后的 3 个月内使用屏障法（例如，带有杀精泡沫/凝胶/薄膜/栓剂的避孕套）避孕或完全禁欲（避免异性性交）。此外，男性患者必须同意在此期间不会捐献精子。

排除标准：

1. 符合以下任何一条标准的患者不得参与本研究：

2. 既往使用过或正在使用 POLQ 抑制剂；

3. 患者既往治疗符合以下任何一种情况（包括研究型药物）：

4. a.研究药物首次给药前 4 周内接受过放疗（除外针对局部病灶的姑息性放疗但需距离首日研究药物给药至少 2 周结束治疗）、化疗、靶向治疗、内分泌治疗等抗肿瘤治疗；

5. b.首次研究药物给药前 2 周内或药物的 5 个半衰期内（以时间较短者为准）接受过小分子抗肿瘤药物；

6. c.研究药物首次给药前 2 周内接受过特异性抗肿瘤中药治疗；

7. d.在研究药物首次给药前 4 周或 5 个半衰期内（以时间较短者为准）接受过任何抗肿瘤单克隆抗体或抗体偶联物治疗（地舒单抗除外）；

8. e.研究药物首次给药前 6 周内接受过含亚硝基脲或丝裂霉素 C 的治疗；

9. 对 SYN818 或奥拉帕利的活性药物成分或任何辅料过敏；

10. 首次给予研究药物前 5 年内患有除研究瘤种以外的其他恶性肿瘤，但是已经明显治愈或至少 3 年连续无疾病的局部癌症除外，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、原位前列腺癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌等；具有临床症状的中枢神经系统（CNS）转移或脑膜转移；

11. 具有高风险心血管疾病史或证据者，包括如下：

12. ● 急性冠状动脉综合征（包括急性心肌梗塞和不稳定型心绞痛）；

13. ● 冠状动脉血管成形术或首次给予研究药物前 6 个月内植入支架；

14. ● 临床显著的不稳定型心律失常（例如房颤），但是首次给予研究药物前房颤已控制（心率<110 次/分钟）>30 天者允许入组；

15. ● 纽约心脏病协会（NYHA）标准定义的 III 级或更高级别的充血性心力衰竭；ECHO 记录的心脏瓣膜形态异常（≥2 级）；

16. 注：1 级心脏瓣膜形态异常的患者（如轻度反流/狭窄）允许入组，但具有中度瓣膜增厚的患者禁止入组。

17. ● 左心室射血分数（LVEF）˂研究中心正常值下限（LLN），如果研究中心不存在 LLN，则 LVEF˂50%；

18. ● 使用 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF，3 次均值），女性≥470 msec，男性≥450msec；

19. ● 有增加 QTc 间期延长风险或心律失常事件风险的任何因素，如低钾血症、先天性 QT 间期延长综合征、长 QT 综合征家族史或 40 岁以下的一级亲属发生不明原因猝死等；

20. ● 植入式除颤器；

21. ● 用抗高血压治疗后血压仍控制不佳（即收缩压≥160 mm Hg 和/或舒张压≥100 mm Hg）。

22. 吞咽困难或难治性恶心和呕吐、吸收不良、体外胆汁分流或者患有影响药物吸收的胃肠道疾病（比如克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或其他吸收不良情况；

23. 研究药物首次给药前 4 周内进行过大手术或发生严重外伤，或试验期间计划进行大手术，且在研究药物首次给药前与手术或重大外伤相关的 AE 均未恢复（至≤CTCAE v5.0 1 级或基线水平）；

24. 首次给予研究药物前 2 周内使用过、研究期间需要使用方案禁止的细胞色素 P450（CYP）3A4/BCRP/P-gp 强效抑制剂或强效诱导剂；

25. 首次给予研究药物前 4 周内使用过减毒活疫苗或研究期间计划使用减毒活疫苗；

26. 病毒学检查符合下述任何一项者：乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）阳性和/或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）阳性且乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）定量＞500IU/ml 或检测单位 ULN（以较高者为准）；丙型肝炎抗体（HCV-Ab）阳性且丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV-RNA）>检测单位 ULN；抗人类免疫缺陷病毒抗体（抗 HIV）阳性；

27. 首次给予研究药物前 4 周内患有需要全身治疗（口服或静脉注射）的活动性感染，局部治疗除外；

28. 未控制的胸腔积液、心包积液，或腹水需要反复引流（一月一次或更频繁）；留置胸膜导管的患者可入组。

29. 已知对任何研究药物或其辅料存在过敏反应的患者；

30. 哺乳或妊娠期女性患者；

31. 患有已知的可能影响试验依从性的精神疾病障碍或依从性差者；

32. 患者为与本临床试验直接相关的工作人员或其家属，或者虽然与本试验无直接关系但为本试验研究者的下属，或者受雇于申办者；

33. 经研究者判断存在其它严重的系统性疾病或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床试验的患者。

开展地区：河南

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。