T3011溶瘤病毒BCG无反应膀胱癌I/II期

招募膀胱癌受试者

药物介绍：T3011是一种基于单纯疱疹病毒（HSV-1）的溶瘤病毒产品，通过基因工程改造表达白细胞介素-12（IL-12）和抗PD-1抗体，属于溶瘤病毒免疫治疗药物。其靶点包括肿瘤细胞内的病毒复制机制以及免疫检查点PD-1。该药物适用于卡介苗（BCG）无反应的高危非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC），此类患者通常面临根治性膀胱切除术的选择，亟需保留膀胱的治疗方案。T3011通过瘤内注射直接感染并裂解肿瘤细胞，同时释放免疫刺激因子，旨在激活局部和全身抗肿瘤免疫应答。

研究基本信息：

药物名称：T3011

适应症：膀胱癌

研究阶段：I期,II期

用药方案：瘤内注射，每周一次

药物机制：T3011的作用机制是利用工程化HSV-1病毒选择性感染并裂解肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，从而诱导免疫原性细胞死亡。同时，病毒表达的IL-12可促进T细胞和自然杀伤细胞的活化与增殖，增强抗肿瘤免疫；而表达的抗PD-1抗体则阻断PD-1/PD-L1信号通路，逆转肿瘤微环境中的免疫抑制，协同激活T细胞介导的肿瘤杀伤。这种双重机制（溶瘤+免疫检查点抑制）旨在克服BCG无反应性，并可能诱导持久的抗肿瘤免疫记忆。

入选标准：

1. 1签署ICF时年龄≥18周岁的男性或女性

2. 2组织学确诊为高危NMIBC（Ta HG、T1和/或CIS），经TURBT后BCG治疗无反应的高危NMIBC受试者，且患者暂时不愿意接受根治性膀胱切除术。所有可见的乳头状肿瘤都必须切除，明显的CIS也应切除或电灼。所有病理标本必须主要为尿路上皮（移行细胞）癌特征且变异成分<50%（如肉瘤样、鳞状等成分）；但神经内分泌及小细胞异型需排除。BCG无反应的NMIBC受试者（在充分接受BCG治疗后的12个月内，持续或复发的CIS伴或不伴复发的Ta/T1（非侵入性乳头状病变/肿瘤侵犯上皮下结缔组织层）疾病。在充分接受BCG治疗后6个月内复发的高级别Ta/T1疾病。BCG诱导疗程后首次评估为高级别T1。）。研究期间，患者必须自愿遵守研究规定的膀胱镜检查、尿细胞学检查和随机活检等。

3. 3所有源于既往放疗、化疗或者其他治疗的毒性反应都已经恢复到≤1级（CTCAE 5.0）（脱发除外）；；筛选期内存在的其它>1级抗肿瘤治疗相关毒性的受试者，由研究者和申办者讨论决定是否可以入组。

4. 4美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分0~2分。

5. 5预期生存期≥24周

6. 6实验室检查值符合以下要求（要求筛选期采血前2周内没有给予造血生长因子治疗或输血、输凝血因子/PLT、输白蛋白[ALB]治疗）：a) 血液学 中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×109/L。血小板计数（PLT） ≥75×109/L。血红蛋白（HGB） ≥90 g/L。b) 肾功能 肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft-Gault公式计算法）。c) 肝功能 血清总胆红素（TBIL） ≤1.5×ULN。谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN。血清 ALB ≥30 g/L。d) 凝血功能 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN。部分活化凝血活酶时间（aPTT） ≤1.5×ULN.

7. 7对于有生育能力的女性（WOCBP）受试者，在研究药物首次给药前的血清妊娠检测结果必须为阴性且承诺在签署ICF后至末次给药后至少6个月内采取医学上认可的有效避孕措施

8. 8对于有生育能力的男性受试者同意在签署ICF后至末次给药后至少6个月内需采取医学上认可的有效避孕措施；此外，男性受试者必须同意在此期间不会捐献精子。

9. 9理解并自愿签署书面ICF，愿意并且能够遵守所有的试验要求

排除标准：

1. 1患者满足以下标准：a) 目前或既往有肌层侵袭性（固有肌层）或转移性膀胱癌病史。b) 研究用药前24个月内患有上尿路系统（肾脏、肾集合系统、输尿管）或前列腺尿道（包括尿道CIS）的尿路上皮癌。c) 研究用药前4周内接受过化疗、生物治疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗、试验用药等抗肿瘤药物治疗（研究用药前≥14d的TURBT即刻灌注除外）。d) 研究用药前2周内接受了放疗。

2. 2患者计划在参加本研究期间接受除研究药物以外的抗肿瘤治疗

3. 3既往对HSV-1，IL-12或抗PD-1抗体及其类似的生物成分具有过敏反应病史者，或已知对T3011处方中任何组分存在过敏反应者。

4. 4具有脑转移病史或者影像学检查确认脑转移的患者、软脑膜疾病、脊髓压迫。

5. 5目前或既往患有本研究治疗的瘤种以外的其他恶性肿瘤者，以下情况除外：a) 经过以治愈为目的的治疗、距首次给予研究药物≥5年，无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤。b) 进行了充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣。c) 进行了充分治疗且无疾病证据的其它原位癌。

6. 6有高风险心血管疾病史或证据者

7. 7既往或目前存在以下免疫性疾病者，并且经研究者判断将给患者带来不可预估的风险：a) 既往免疫治疗（包括但不限于PD-1/PD-L1）出现过免疫性相关肺炎、≥3级的其他免疫相关不良反应。b) 目前存在需免疫抑制剂系统性治疗的活动性免疫性疾病，或存在可能复发的需免疫抑制剂系统治疗的免疫性疾病。c) 目前存在需系统性免疫抑制剂治疗的其他疾病者。

8. 8筛选期或给药当天出现无法解释的>38.5℃的发热（研究者判断因肿瘤引发的发热可以入组），根据研究者判断，会影响受试者参加本试验或者干扰疗效的评价。

9. 9目前存在以下持续或活动性感染：艾滋病病毒（HIV）抗体阳性、乙肝表面抗原[HBsAg]阳性且HBV DNA滴度≥2000 IU/ml、丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且HCV RNA阳性、存在其他需全身性治疗的活动性感染。

10. 10既往有脾切除史或有器官移植史。

11. 11既往接受过溶瘤病毒治疗。

12. 12需要在研究期间通过口服或者静脉使用抗疱疹病毒的药物者，包括但不限于阿昔洛韦、瓦拉昔洛韦、喷昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、福昕卡内、西多福韦等（局部使用如外用除外）。

13. 13目前患有已知的可能影响试验依从性的精神障碍性疾病或依从性差的患者。

14. 14患者在签署ICF前一年内，有吸毒史或有药物滥用史。

15. 15处于妊娠期或哺乳期，或计划在本试验期间妊娠或生育

16. 16研究用药前4周内接种过减毒活疫苗，或在研究期间计划接种此类疫苗者。

17. 17研究用药前4周内接受过重大手术或仍在术后恢复期内或研究期间计划进行重大手术者

开展地区：四川

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。