拉索昔芬SERM二线ESR1突变乳腺癌III期

招募乳腺癌受试者

药物介绍：本研究试验药物为拉索昔芬（Lasofoxifene），属于非甾体类选择性雌激素受体调节剂（SERM），靶点为雌激素受体（ER）。该药物用于治疗ER+HER2-且携带ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌，适用于二线或三线治疗。ESR1突变常见于内分泌治疗耐药后，导致肿瘤对标准内分泌药物（如芳香化酶抑制剂）不敏感。拉索昔芬通过口服给药，旨在克服耐药并提供新的治疗选择。

研究基本信息：

适应症：乳腺癌

研究阶段：III期

用药方案：拉索昔芬口服，每日一次

药物机制：拉索昔芬作为SERM，通过与雌激素受体（ER）结合，改变其构象，从而抑制雌激素介导的转录活性，阻断ER信号通路。与氟维司群等SERD不同，SERM不诱导受体降解，但能有效拮抗ER功能。对于ESR1突变体，拉索昔芬可能保持或增强结合亲和力，抑制突变受体的组成性激活，从而抑制肿瘤细胞增殖。此外，其组织选择性作用可能减少对骨骼等组织的副作用，但具体机制需进一步验证。

入选标准：

1. 受试者须符合所有入组标准才能入组本项研究：

2. 年龄≥ 18岁或一个国家的最低成熟年龄或更大

3. 绝经前或绝经后女性或男性。绝经后女性定义为：

4. a. ≥ 60岁，且前一年无阴道出血，或；

5. b. < 60岁，患有“过早绝经”或“卵巢早衰”，即表现为继发性闭经至少1年，且根据

6. 机构标准，促卵泡激素（FSH）和雌二醇水平在绝经后范围内，或；

7. c. 手术绝经伴双侧卵巢切除术；

8. 注：符合所有其他入组标准的绝经前女性在研究期间必须持续抑制卵巢（如使用

9. 亮丙瑞林[Lupron]）。尽管卵巢抑制在预防妊娠方面非常有效，但仍建议受试者使用双

10. 重屏障型避孕方法或含铜宫内节育器。可根据研究者的判断对睾丸功能进行抑制（如

11. 使用Lupron）。

12. 在安全可行的情况下，应尽一切努力获得转移性乳腺癌组织的活检标本，以切

13. 片、石蜡块或石蜡样本形式提供给当地实验室，以根据美国临床肿瘤学会/美国病

14. 理学家学会指南进行组织学或细胞学确定ER+/HER2-疾病。如果进行了活检，可

15. 能会在某个时间点进行基因组检测判断ESR1突变情况，及和循环肿瘤脱氧核糖核

16. 酸（ctDNA）结果的相关性。如果无法进行活检，或者从临床角度判断进行活检

17. 不合适，则根据受试者最近一次活检获得的组织检测ER和HER2状态，确保受试者

18. 为ER+和HER2-；

19. 局部晚期和/或转移性乳腺癌，经AI联合哌柏西利或瑞波西利（作为转移性疾病的

20. 首个激素治疗方案）治疗后有影像学或临床进展证据；在开始研究治疗前，受试

21. 者应停用任何CDKi至少14天；受试者可接受激素辅助治疗，既往最多接受2线针

22. 对转移性疾病的内分泌治疗；不允许既往接收过CDK4/6抑制剂辅助治疗；

23. 在AI联合CDKi治疗晚期乳腺癌后，至少6个月内无证据显示进展；

24. 在血液或乳腺癌组织获得的细胞游离ctDNA中的ESR1配体结合域中检测出1个或多

25. 个ESR1点突变。这些突变包括但不限于Y537S、Y537C、D538G、E380Q、

26. S463P、V534E、P535H、L536H、L536P、L536R、L536Q和Y537N突变，或位于

27. 密码子310和547之间的、可诱导ESR1结合域蛋白变化的其他ESR1错义突变。

28. ctDNA或组织样本的采集必须在随机化前90天内完成，以确定受试者入组资格和

29. 基线情况；

30. 注：如受试者参加本研究前已取得ESR1突变的基因检测结果：若该检测使用的方

31. 法已获得当地、州或国家、全球监管机构批准（包括遵从CAP/CLIA标准、或使用

32. ESR1伴随诊断检测）已完成验证证明其可确定受试者ESR1突变状态，且使用的样本为

33. 随机前90天内采集，则可以使用既往检测结果来判断受试者入选资格。但是，受试者

34. 仍必须在随机化前30天内采集ESR1 ctDNA血样，用于进行申办方选择的检测方法分析

35. （Guardant Health 360 CDx）。

36. 具有可测量（根据 RECIST 1.1 [Eisenhauer，2009]）或不可测量病灶的局部晚期或

37. 转移性乳腺癌；

38. 入组前，允许接受过1种用于治疗转移性疾病的细胞毒性化疗方案，但必须已从化疗

39. 急性毒性（不包括脱发和2级周围神经病）中恢复。末次化疗给药和入组研究之间需

40. 要至少14天的洗脱期。（抗体药物偶联物[ADC]和多聚（ADP-核糖）聚合酶[PARP]

41. 抑制剂被认为属于全身化疗）；

42. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）活动状态评分为0或1；

43. 器官功能良好，如：

44. a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1000个细胞/mm3（≥1 g/L）；

45. b. 血小板计数≥100000 g/L个细胞/mm3（≥100 g/L）；

46. c. 血红蛋白≥8.0 g/dL（80 g/L）；

47. d. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平≤3×正常上限

48. （ULN）或≤5×ULN（存在肝转移时）；

49. e. 血清总胆红素≤1.5×ULN（已知患有Gilbert 综合征的受试者≤3×ULN）；

50. f. 碱性磷酸酶水平≤3×ULN；

51. g. 根据Cockcroft-Gault公式或研究中心使用的标准方法计算的肌酐清除率≥40

52. mL/min。

53. 能够吞咽片剂；

54. 如满足以下4个参数，可允许存在脑转移：

55. a. 无症状；

56. b. 根治性治疗（例如，放疗、手术）；

57. c. 研究治疗开始前4周内不需要使用类固醇，并且；

58. d. 根据磁共振成像（MRI）记录，入组前中枢神经系统疾病稳定>3个月。

59. 在进行任何筛选程序前，能够理解并自愿签署书面知情同意书。

排除标准：

1. 符合以下任一标准的受试者不具备入组资格：

2. 累及肺的癌性淋巴管炎；

3. 既往治疗期间有3级或4级间质性肺疾病（ILD）病史；

4. 经研究者评估存在需要进行细胞毒性化疗的内脏危象；

5. 既往接受阿贝西利、氟维司群或其他选择性雌激素受体降解剂（SERD）治疗期间发

6. 生疾病进展；

7. 已知对氟维司群或任何辅料有超敏反应的受试者；

8. 访视0（第1天）的前30天内接受过放疗，不包括出于镇痛目的或因存在骨折风险

9. 的溶骨性病变接受局部放疗（该放疗必须在访视0[第1天]的前7天内完成）。受试

10. 者必须在访视0（第1天）前从放疗毒性中恢复；

11. 存在研究者认为会对CDK4/6i产生耐药性的RB1突变或缺失。（入组不要求筛查RB1

12. 突变）；

13. 有长QTc（按心率校正的QT间期）综合征或QTc>480 msec病史；

14. 有肺栓塞（PE）、深静脉血栓（DVT）或任何已知的血栓形成倾向病史；

15. 拉索昔芬不建议用于存在增加静脉血栓栓塞症（VTE）风险的疾病的患者（例如重

16. 度充血性心力衰竭[CHF]或长期无法活动）；

17. 需合并使用强效CYP3A4抑制剂，如克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、伊曲康唑、

18. 酮康唑、阿扎那韦、达芦那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙

19. 奎那韦和替拉那韦；

20. 正在使用强效和中效CYP3A4诱导剂，如安普那韦、巴比妥类、卡马西平、克霉

21. 唑、地塞米松、依非韦伦、乙琥胺、灰黄霉素、莫达非尼、奈韦拉平、奥卡西

22. 平、苯巴比妥、苯妥英钠、长期泼尼松治疗、扑米酮、利福布汀、利福平、利福

23. 喷丁、利托那韦和托吡酯；

24. 可能影响研究或受试者安全性的任何严重并发症，包括严重吸收不良的受试者。

25. 由于CDKi有报告ILD的发生，因此有ILD病史的受试者以及静息时有重度呼吸困难

26. 或需要氧疗的受试者不能纳入本研究；

27. 活动性全身细菌或真菌感染（开始研究治疗时需要静脉注射[IV]抗生素或抗真菌

28. 药）；

29. 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒

30. （HCV）感染。但既往HBV感染或HBV感染已恢复（定义为乙型肝炎表面抗体

31. [HBsAg]检测阴性和乙型肝炎核心抗体[HBcAb]检测阳性，伴HBV DNA检测阴性）

32. 的患者可入组本研究。仅当HCV核糖核酸（RNA）聚合酶链反应（PCR）呈阴性

33. 时，HCV抗体呈阳性的受试者才可入组本研究；

34. 过去5年内有恶性肿瘤史（不包括乳腺癌），经手术治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状

35. 细胞癌除外。对于复发风险较低的其他癌症病史，需要与医学监查员讨论；

36. 血清妊娠试验阳性（仅限绝经前受试者）；

37. 不愿意按第 7.2 节所述采取双重屏障避孕措施的性活跃的绝经前女性和男性；

38. 哺乳期女性

39. 有不依从治疗方案史；

40. 不愿意或无法依从方案；

41. 目前或在过去30天内参加过任何涉及药物或器械的临床研究。

开展地区：陕西

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。