α-clash IL-2融合蛋白实体瘤免疫I期

招募实体瘤受试者

药物介绍：该试验药物为“α-clash”IL-2抗体融合蛋白，是一种新型融合蛋白药物，由IL-2与靶向特定抗原的抗体融合而成，旨在通过靶向递送IL-2来增强抗肿瘤免疫应答，同时减少IL-2的系统毒性。其靶点可能包括肿瘤相关抗原或免疫调节分子，联合帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）用于局部晚期或转移性实体瘤的治疗，特别是非小细胞肺癌等。该适应症患者通常对标准治疗失败或不耐受，需新的治疗选择。

研究基本信息：

适应症：实体瘤

研究阶段：I期

用药方案：α-clash IL-2静脉输注，剂量爬坡；联合帕博利珠单抗2mg/kg或200mg，每3周一次

药物机制：该药物通过抗体部分靶向肿瘤微环境中的特定抗原，将IL-2局部富集于肿瘤部位，激活效应T细胞和NK细胞，促进其增殖和杀伤功能，同时可能调节调节性T细胞（Treg）活性，增强抗肿瘤免疫。联合帕博利珠单抗可阻断PD-1/PD-L1通路，解除免疫抑制，进一步恢复T细胞抗肿瘤活性。两者协同作用，旨在增强免疫应答并降低全身毒性，改善实体瘤患者的疗效。

入选标准：

1. 患者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书。

2. 患者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。

3. 签署知情同意书时年龄 18~80岁，性别不限。

4. 为经组织病理学或细胞学确诊的局部晚期或转移性实体瘤患者（如为非鳞非小细胞肺癌，则须证实无 EGFR/ALK/ROS1敏感突变），且满足以下条件之一：

5. ·标准治疗后进展；

6. ·不能耐受标准治疗；

7. ·因各种原因无法获得标准治疗。

8. 按照东部肿瘤协作组（ECOG）的评分标准表现状况评分为 0或 1分。

9. 研究者评估患者的预期生存期 ≥12周。

10. 根据 RECIST 1.1评估标准，患者至少有一个可测量病灶，可测量病灶的定义为经CT或 MRI影像学检测非淋巴结病灶可测量直径最长 ≥10 mm或单个病理性淋巴结病灶短直径 ≥15 mm。如果既往接受过局部治疗（放疗、消融、血管介入等）的病灶是唯一病灶，则必须有局部治疗后该病灶疾病进展的明确影像学依据。

11. 主要器官功能在首次给药前 7天内，符合下列标准，包括检测前 7天内未接受过成分输血、人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、促血小板生成素（TPO）、促血小板生成素受体激动剂、白介素-11和促红细胞生成素（EPO）等支持治疗：

12. a.血液学

13. i.绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L；

14. ii.血小板计数（PLT）≥100×10^9个细胞/L；

15. iii.血红蛋白（HGB）≥90 g/L。

16. b.肾脏

17. i.根据 Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率 ≥60 mL/min。

18. c.凝血

19. i.国际标准化比值（INR）≤1.5×正常值上限（ULN）；

20. ii.凝血酶原时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，除非正在接受抗凝治疗。

21. d.肝脏

22. i.天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT） ≤3.0×ULN（无肝转移），或 ≤5×ULN（有肝转移）；

23. ii.总胆红素<1.5×ULN（吉尔伯特综合症除外）。

24. 既往抗肿瘤治疗毒性反应恢复至 ≤1级（抗肿瘤治疗引起的 2级神经毒性和 2级甲状腺功能减退、任何级别的脱发和色素沉着、经研究者基于临床实际情况判断的无法恢复至 ≤1级并将长期处于稳定状态的 2级 AE除外，实验室检测指标见入组标准 8）。

25. 具有生育能力的女性患者或伴侣有生育能力的男性患者同意自签署知情同意书开始至末次给药后 ≥90天期间采用高效避孕措施（包括同时使用杀精子剂和屏障法、宫内节育器、或激素避孕药）。育龄期和绝经<12个月的女性患者必须在首次给药前 7天内进行妊娠测试且结果为阴性。

26. 从筛查期开始，在整个研究期间，以及在最终研究药物给药后至少 90天内，男性患者不得捐献精子。

27. 剂量扩展研究入组标准还包括：

28. 患者必须符合以下标准：患者愿意并能接受肿瘤基线活检。如果患者有残留的肿瘤块，则可用存档的活检样本（经冷冻或福尔马林固定）作为基线样本。对于无法获得活体肿瘤组织的患者，如既往进行过 PD-L1检测，则收集其检测结果。

排除标准：

1. 符合以下任一排除标准的患者将被排除在本研究之外：

2. 已知对试验用药品制剂的任何成分或 IL-2或抗 PD-1/PD-L1抗体过敏，或既往因帕博利珠单抗或同类药物发生的药物相关 AE而永久停药者，或既往因 IL-2或同类药物发生的药物相关 AE而永久停药者。

3. 患者有既往治疗的严重 irAE病史，定义为需要皮质类固醇治疗的 4级不良事件或需要皮质类固醇激素治疗>10 mg/天或同等剂量的泼尼松治疗>12周的 3级不良事件。

4. 需要治疗的严重或无法控制的心脑血管疾病，包括但不限于：

5. a. 纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级>1级，或左心室射血分数（LVEF）<50%；

6. b. 首次给药前 6个月内发生过心肌梗死或不稳定型心绞痛病史；

7. c. 心肌炎病史；

8. d. 心包填塞；

9. e. 控制不佳的心律失常（例如，抗心律失常药物治疗期间发生室性心动过速的患者将被排除；但 I度房室传导阻滞或无症状性左前束支传导阻滞/右束支传导阻滞的患者不用排除）；

10. f. 12导联心电图 QTcF>470 msec；

11. g. 药物无法控制的癫痫；

12. h. 首次给药前 6个月内发生脑卒中、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。

13. 已知患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）且一秒末用力呼气容积（FEV1）为预计正常值的 30%或以下。需注意，怀疑患有 COPD的患者必须进行 FEV1检测，若FEV1为预计正常值的 30%或以下，必须排除。

14. 已知中度或重度持续性哮喘，或过去 2年内有哮喘病史，或目前有任何分类的不受控制的哮喘（需注意，目前病情可控的间歇性哮喘或可控的轻度持续性哮喘的患者允许参与研究）。

15. 既往和目前有间质性肺炎（包括药物性）、放射性肺炎、尘肺、肺纤维化史或肺功能严重受损等肺部疾病；活动性肺结核，正在接受抗结核治疗或者首次给药前 1年内接受过抗结核治疗者。

16. 首次给药前 28天内参加过任何治疗性临床研究，且入组接受治疗，除非处于观察性研究或干预性研究的生存随访阶段。

17. 首次给药前 6个月内接受过任何与 IL-2相关的治疗；首次给药前 14天或 5个半衰期（以较长者为准）内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、IL-15、干扰素等。

18. 首次给药前 120天内接受过嵌合抗原受体 T细胞免疫疗法（CAR-T）治疗或化疗；首次给药前 28天接受过内分泌治疗、靶向治疗（小分子靶向治疗洗脱期为14天或 5个半衰期，以较长者为准）、免疫治疗（免疫调节药物见排除标准7）、肿瘤栓塞术等；首次给药前 14天内接受放疗，为控制症状进行的姑息性放疗允许在首次给药前至少 7天完成；首次给药前 7天内曾接受已批准适应症用于抗肿瘤的中药治疗。经研究者评估患者可以入组的情况除外。

19. 已知或筛选期有症状的活动性中枢神经系统（CNS）转移或癌性脑膜炎。

20. 首次给药前 28天内接受过大型手术，或首次给药前 7天内接受过小手术，或存在未愈合的伤口、溃疡或骨折，或需要在研究期间接受择期手术者（诊断性活检、插入血管通路装置除外）。

21. 存在其他未治疗的活动性原发性恶性肿瘤须排除，但是已根治的早期恶性肿瘤（原位癌或 I期肿瘤）除外，如已给予充分治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌、根治切除术后的宫颈或乳腺原位癌、早期甲状腺乳头状癌或局部 Gleason评分 ≤6的前列腺癌、非肌肉浸润的膀胱癌等。

22. 首次给药前 72小时内存在活动性细菌、病毒或真菌感染（定义为表现出与感染相关的持续体征/症状，尽管使用适当的抗生素或其他治疗仍无改善），或需要抗生素静脉用药（IV）。

23. 首次给药前 90天内出现显著临床意义的出血。

24. 首次给药前 30天内出现严重或不愈合的伤口、瘘管、皮肤溃疡或不愈合骨折。

25. 首次给药前 6个月内存在腹瘘、胃肠穿孔、腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史。

26. 患者在首次给药前 30天内接种了活病毒疫苗（注：季节性流感灭活疫苗除外）。

27. 患有活动性自身免疫性疾病或炎性疾病【包括炎症性肠病（例如溃疡性结肠炎或克罗恩病）、憩室炎（憩室病除外）、乳糜泻、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征或 Wegener综合征（肉芽肿伴多血管炎）、Graves氏病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等】须排除，但是在近 2年之内不需系统性治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要胰岛素替代治疗的 I型糖尿病患者可以入组。

28. 患有复制性人类免疫缺陷病毒感染、活动性或未控制的乙型肝炎感染（HBsAg阳性和 HBeAg/Ab阳性且 HBV DNA滴度阳性）或丙型肝炎感染（HCV-Ab阳性且 HCV RNA滴度阳性）。然而，非活动性的乙型肝炎病毒（HBV）携带者（HBV DNA滴度<1000 cps/mL或 200 IU/mL）或已治愈的丙型肝炎患者（HCV RNA检测阴性）可以入组。接受治疗的非复制性疾病患者入组也是可以接受的。

29. 患者正在接受皮质类固醇>10 mg/天的泼尼松或等效药物的治疗。

30. 患者已进行器官移植或正在接受全身免疫抑制治疗。

31. 患者患有研究者认为不适合参与本研究的严重疾病或研究者认为可能干扰研究药物评估或患者安全性或研究结果解释的任何情况，如患者患有器官系统功能障碍、精神疾病或药物滥用、不利的医疗状况或社会状况，研究者认为这些疾病或器官系统功能紊乱、医疗条件或社会状况可能会干扰患者签署知情同意书（ICF）的能力、对患者合作和参与研究的能力产生不利影响、或者影响对研究结果的解释。

32. 研究者认为患者有不适合参与本研究的用药史或其他过敏史。

33. 患者在首次给药前 7天内进行的妊娠检测结果为怀孕或正在哺乳期内。

34. 患者不愿意或无法遵守方案要求。

开展地区：山西

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。