PD-L1小分子抑制剂FGFR突变胃癌二线II期

招募胃癌受试者

药物介绍：本试验药物为PD-L1小分子抑制剂，靶向PD-L1，属于免疫检查点抑制剂类别。适应症聚焦于FGFR2/3基因激活改变或过表达的实体瘤，特别是HER2阴性初治胃癌（胃/胃食管交界癌）及尿路上皮癌。该药物旨在为经标准治疗后进展或不耐受、或无标准治疗的患者提供新选择，通过口服给药，区别于传统单抗类药物，具有潜在的组织穿透性和便利性优势。

研究基本信息：

适应症：胃癌

研究阶段：II期

用药方案：口服给药

药物机制：该药物通过小分子形式与PD-L1结合，阻断PD-L1与PD-1及B7-1的相互作用，解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，恢复T细胞的抗肿瘤活性。同时，针对FGFR2/3基因改变的肿瘤，可能通过抑制PD-L1表达或协同抗肿瘤免疫应答，增强对FGFR通路异常的杀伤效果。其机制涉及免疫检查点抑制，而非直接靶向FGFR，但可能通过免疫激活间接影响FGFR阳性肿瘤。

入选标准：

1. 入选标准：

2. 在筛选前，患者应理解知情同意书，并自愿在知情同意书上签名并注明日期。

3. 18 岁及 18 岁以上的男性和女性。

4. 患者必须有一个可测量的靶病灶（根据 RECIST v1.1）（不适用于扩展期队列 1），其中：

5. 剂量递增：经组织学检查确认患有实体瘤，接受标准治疗后发生疾病进展或者不能耐受标准治疗，或者目前尚无标准治疗方法的患者，患者必须具有中心实验室或者既往检测报告确认肿瘤组织或血液存在 FGFR2/3 基因激活改变（包括 FGFR2/3激活突变、融合/重排，或 FGFR2 扩增）或过表达

6. 扩展期：

7. 队列 1（HER2-胃/胃食管交界癌）

8.  经组织学或细胞学确诊的转移性/不可切除的胃/胃食管交界癌，HER2 检测阴性

9.  患者具有中心实验室或者既往检测报告确认肿瘤组织存在 FGFR2 扩增或过表达（既往检测报告仅适用于FGFR2 扩增）

10.  患者需要提供既往肿瘤组织，若无既往肿瘤组织或数量不足，则需要愿意接受活检

11.  既往未接受过（或接受过至多一疗程化疗）针对晚期胃/胃食管交界癌的系统治疗，或既往末次辅助治疗结束 6 个月以上发生疾病进展

12.  患者必须有一个可测量的靶病灶或可评估非靶病灶（根据 RECIST v1.1）

13. 队列 2（尿路上皮癌）

14.  经组织学或细胞学确诊的转移性/不可切除的尿路上皮癌，可伴有其他组织学类型分化（包括腺样、鳞状或其他类型）

15.  患者必须具有中心实验室或者既往检测报告确认肿瘤组织或血液存在特定 FGFR3 突变或过表达、FGFR2/3融合

16.  既往未接受过（或接受过至多一疗程化疗）针对晚期尿路上皮癌的系统治疗，或既往末次辅助治疗结束 12个月以上发生疾病进展，或接受过至少一线标准治疗（根据当地治疗标准或指南）后发生疾病进展或毒性无法耐受

17. 队列 3（非小细胞肺癌）

18.  经组织学或细胞学确诊的转移性/不可切除的非小细胞肺癌（NSCLC）

19.  患者必须具有中心实验室或者既往检测报告确认肿瘤组织或血液存在特定 FGFR2/3 突变、融合或过表达

20.  既往接受过至少一线标准治疗或针对驱动基因突变接受过靶向治疗（根据当地护理标准或指南）后发生疾病进展或毒性无法耐受

21. 队列 4（其他实体瘤）

22.  经组织学或细胞学确诊的转移性/不可切除的其他实体瘤

23.  患者必须具有中心实验室或者既往检测报告确认肿瘤组织或血液存在FGFR2/3基因激活改变（包括FGFR2/3激活突变、融合/重排，或 FGFR2 扩增）或过表达

24.  既往接受过至少一线标准治疗后发生疾病进展或毒性无法耐受

25. ECOG 体力状态评分为 0 或 1。

26. 预期寿命≥ 3 个月。

27. 研究药物首次给药前 14 天内进行的下列筛选评价显示患者的器官功能和骨髓功能良好：

28. a. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L（检查前 7 天内未使用过促进造血的集落刺激因子[如 G-CSF、GM-CSF、M-CSF]）

29. b. 血小板计数（PLT）≥75×109/L（检查前 14 天内未输血）

30. c. 血红蛋白（Hb）≥80 g/L（检查前 7 天内未输血）

31. d. 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN

32. e. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN

33. f. 血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN（参考当地研究中心实验室），或者采用 Cockcroft-Gault 公式计算的肌酐清除率（Crcl）≥50mL/min（尿路上皮癌患者≥40mL/min）

34. （扩展期： HER2-胃/胃食管交界癌队列）已知人类表皮生长因子 2(HER2)阴性；HER-2 阴性定义为：免疫组化检测 HER-2（-）或（1+），HER-2 （2+）者必须进行 FISH 检测且结果为阴性，HER-2（1+）者，可选择行 FISH 检测且结果应为阴性，优先选用最新的或最新发生进展的病灶。

排除标准：

1. 已知对计划接受的试验用药品中的任何成分过敏或超敏。

2. 之前接受过 FGFR 通路抑制剂或旨在抑制 FGFR 的多激酶抑制剂治疗（建议咨询申办方）。

3. 自身免疫性疾病的活动期或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。（I 型糖尿病、仅需要激素替代治疗的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白癜风，牛皮癣或脱发）的患者允许入组。对于不确定的自身免疫相关状态，应与申办者讨论）。

4. 患者入组前 6 个月内存在需要全身皮质类固醇激素治疗并有临床症状的肺部疾病（例如间质性肺炎、肺纤维化、严重放射性肺炎等）。

5. 已知患有其他恶性肿瘤，正处于进展阶段或者需要积极治疗（除了已治愈的皮肤癌、宫颈原位癌、基底细胞癌、Gleason 评分为6 分的局灶性前列腺癌、Gleason 评分为 3+4 分且筛选时已治疗 6 个月以上的低复发风险局灶性前列腺癌）。

6. 不能口服药物或者有严重的恶心和呕吐或者接受过可能妨碍口服药物充分吸收的重要肠道切除术。

7. 既往接受其他抗肿瘤治疗结束时间距离接受首次研究药物时间：大型外科手术（允许对于局部病灶的姑息治疗）、体内外放射治疗（>30%骨髓暴露）小于 4 周；研究治疗开始前 4 周内接受过免疫治疗或者其他抗体类研究药物；研究治疗开始前 2 周内或 5 个半衰期内（以时间较短者为准）接受过化疗（亚硝基脲或丝裂霉素化疗为研究治疗开始 6 周内）、内分泌治疗及小分子靶向治疗。

8. 存在未愈合、感染或裂开的伤口；存在严重的未愈的皮肤/粘膜溃疡、下肢慢性溃疡；需要口服或静脉治疗（包括抗生素治疗）的活动性感染。

9. 有出血病史，筛选前 4 周内咳/咯血>2.5ml，或至首次用药前 3个月内发生任何严重分级达到 CTCAE v5.0 中 3 级或以上的出血事件，或存在潜在的出血倾向，如胃镜提示伴有出血性胃溃疡。

10. 影像学显示肿瘤已侵犯重要血管或经研究者判断肿瘤在治疗期间有极高可能侵袭重要血管而引起致命大出血的情况。

11. 既往化疗、放疗和其他抗肿瘤治疗包括免疫治疗等引起的毒性未恢复至≤1 级（CTCAE v5.0）的患者（除外入排标准允许的情况或脱发、白癜风、激素替代疗法控制稳定的甲状腺功能减退、≤2 级的听力损失或≤2 级周围神经毒性）。

12. 既往治疗中发生过≥3 级免疫相关不良事件的病史。

13. 在研究治疗开始前 2 周内接受过全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物）治疗，或在试验期间预计需要全身性免疫抑制药物。（接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次性剂量地塞米松治疗恶心）可以参加研究；对增强 CT 静脉造影剂有过敏反应史且需要类固醇预处理的患者应使用增强 MRI 进行基线和随后的肿瘤评估;允许使用吸入性皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病，允许使用盐皮质激素（例如氟氢可的松）治疗直立性低血压，允许使用低剂量补充皮质类固醇治疗肾上腺皮质功能不全）。

14. 伴随使用可能引起药代动力学药物相互作用的药物/疗法；在研究药物首次给药前 7 天内使用过质子泵抑制剂；在研究药物首次给药前 7 天内摄入葡萄柚汁、橘柚、石榴、杨桃、柚子、苦橙或果汁产品；研究开始前 14 天内或 5 个半衰期内（以较长者为准），未经主要研究者及和誉医学监查员讨论，使用已知的细胞色素 P450（CYP）3A4 或外排转运体（P-gp、BCRP）强效抑制剂和诱导剂（包括草药补充剂）（请参阅药物相互作用数据库计划 [University of Washington School of Pharmacy 2002] 禁用药物）。

15. 活动性中枢神经系统（CNS）转移，包括出现脑水肿、需要全身性类固醇治疗、颅内病变引起的疾病进展、软脑膜转移以及与CNS 转移相关的其他临床症状（如果治疗>8 周后疾病稳定且不用合并糖皮质激素治疗者允许入组）。

16. 包括下列情况之一的心脏功能损伤或有临床意义的心脏病：

17.  纽约心脏病协会Ⅲ级或Ⅳ级心脏病、活动性缺血或者任何其他未得到控制的心脏疾病（如心绞痛）、有临床意义并需要治疗的心律不齐、未得到控制的高血压或充血性心力衰竭。基线时心率校正 的 QT 间 期 延 长 （ 基 于 重 复 测 量 的QTcF>470 ms）或者有长 QT 间期（QTc）综合征病史（注：QTc 间期采用 Fridericia's 公式校正）。

18. （扩展期队列 3（非小细胞肺癌））患者之前被确定为有驱动基因突变（根据当地的诊疗标准或指南，比如 EGFR 突变、ALK 重排阳性、KRAS G12C 突变阳性、NTRK1/2/3 基因融合阳性、RET融合阳性、MET 外显子 14 跳跃突变、BRAF V600E 突变阳性、

19. ROS1 重排阳性）且未接受靶向治疗。

20. 影像学显示合并肺肿瘤栓塞或癌性淋巴管炎。

21. 已知感染人免疫缺陷病毒（HIV）或活动性乙型肝炎或活动性丙型肝炎或活动性结核病；活动性乙型肝炎（HBV）感染指血清乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）或乙型肝炎核心抗体(HBcAb) 阳性，伴随筛选期 HBV-DNA 检测值高于 1000 IU/ml；活动性丙型肝炎（HCV）感染指 HCV 抗体检测阳性伴随筛选期 HCV RNA检测阳性。

22. 以下任何眼科标准：

23.  目前合并存在或既往病史存在视网膜色素上皮脱离（RPED）/中心性浆液性视网膜病变（CSR）

24.  既往接受过激光治疗或眼内注射治疗黄斑变性

25.  目前合并存在或既往病史存在干型或湿型年龄相关黄斑变性

26.  目前合并存在或既往病史存在视网膜静脉阻塞（RVO）

27.  目前合并存在或既往病史存在视网膜变性疾病（如遗传性）

28.  糖尿病性视网膜病变伴黄斑水肿

29.  目前合并存在或既往病史存在任何其他临床相关视网膜络膜缺损

30.  未控制的青光眼或眼压＞21 mmHg[按当地的标准治疗（SOC）进行干预后]

31.  需要长期使用类固醇眼药的眼科疾病或异常病史

32.  任何持续的眼科检查异常的证据或者急性（首次给药前 4 周内）或活动性进展的症状

33.  目前合并存在或既往病史存在角膜病（如角膜炎、角膜磨损或溃疡），或目前合并存在结膜炎

34. 患者伴随难治性/未受控制的腹水或胸腔积液。

35. 已知会干扰配合试验要求的精神或药物滥用障碍。

36. 是任何非法药物的常规使用者（包括“娱乐性使用”）或最近（在过去一年内）有滥用药物（包括酒精）的历史。

37. 孕妇或哺乳期女性，妊娠的定义为女性受孕至终止妊娠的状态，通过研究药物给药开始前 7 天内的人绒毛膜促性腺激素（hCG）阳性实验室检测结果确认。

38. 未接受手术绝育的男性患者的伴侣或育龄女性患者拒绝在研究期间以及末次接受研究药物后 6 个月内采取高效的避孕措施（注：接受了输精管结扎的男性也应使用避孕套，以防止通过精液传递药物）。

39. 在接受首剂药物前 4 周至末次研究药物 30 天内接种活疫苗或减毒疫苗，但接种灭活疫苗（如 COVID-19 疫苗、灭活流感疫苗）除外。

40. 任何其他有临床意义的并存疾病，例如未得到控制的肺病、活动性感染、活动性出血或者研究者认为可能会影响方案依从性、影响研究结果判读或者增加患者安全性风险的任何其他疾病。

开展地区：河南

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。