ER PROTAC降解剂二线乳腺癌I/II期

招募乳腺癌受试者

药物介绍：ER PROTAC片是一种靶向雌激素受体（ER）的小分子蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）药物，旨在通过泛素-蛋白酶体系统降解ER蛋白。该药物拟用于内分泌治疗后进展的HR阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌，适用于既往接受过内分泌治疗且化疗不超过二线的患者。其开发基于内分泌治疗耐药后ER信号持续激活的机制，通过降解ER克服耐药，为患者提供新选择。

研究基本信息：

适应症：乳腺癌

研究阶段：I期,II期

用药方案：口服每日一次，剂量递增，根据安全性调整

药物机制：ER PROTAC片通过双功能分子同时结合ER和E3泛素连接酶，促进ER的多聚泛素化并被蛋白酶体降解，从而消除ER介导的转录活性。该机制不仅阻断雌激素信号通路，还可能抑制与耐药相关的ER突变或通路再激活，进而抑制肿瘤细胞增殖。相比传统内分泌调节剂，PROTAC策略可完全清除ER蛋白，潜在延迟或逆转耐药，增强抗肿瘤效果。

入选标准：

1. 只有在符合所有以下标准时，受试者才有资格入选本研究：

2. (1) 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好。

3. (2) 年龄：18-75 周岁（签署知情同意书时）；ECOG PS 评分：0~1 分；预计生存期超过 3 个月。

4. (3) 女性可处于绝经后期、绝经前/围绝经期；绝经前/围绝经期的女性以及男性受试者，需在研究期间持续接受卵巢功能抑制（OFS）治疗。满足以下任一条可认为处于绝经后：

5. ·既往行双侧卵巢切除术；

6. ·年龄≥60 岁；

7. ·年龄<60 岁，自然停经≥12 个月，近 1 年内未接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或卵巢抑制药物治疗的情况下，卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）水平处于绝经后范围内；

8. ·年龄<60 岁，正在接受他莫昔芬或托瑞米芬治疗，FSH 和E2 水平连续两次（两次检测至少间隔 14 天）处于绝经后范围内。

9. （注：剂量递增阶段不建议纳入绝经前/围绝经期女性或男性乳腺癌）

10. (4) 经组织病理学证实的 HR 阳性、HER2 阴性不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌：

11. ·HR 阳性要求 ER 阳性伴或不伴 PR 阳性，ER 或 PR 阳性定义为阳性染色的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的比例≥10%；HER2 阴性定义为 IHC 为0 或1+，或IHC2+且ISH-；

12. ·若受试者既往有多个 ER/PR/HER2 结果，采用最近一次的检测结果确认合格性（优先采用复发/转移阶段重新活检的最近一次检测结果）。

13. (5) 对于既往治疗的要求如下：

14. ·复发或转移阶段接受过至少 1 线内分泌治疗；

15. ·既往辅助内分泌治疗（若有）≥2 年且治疗期间或停药后 1 年内复发，或复发/转移阶段某线内分泌治疗≥6 个月进展；

16. ·复发/转移阶段接受过不超过 2 线化疗，如（新）辅助化疗期间或结束后6个月内进展，视为接受过 1 线化疗（注：剂量递增阶段入组受试者不受此条标准限制）。

17. (6) 首次用药前最近一次系统性治疗期间或结束后，有明确的临床或影像学证据证实疾病进展；

18. (7) 有符合以下 RECIST v1.1 标准的可评估病灶之一：

19. ·可测量病灶；

20. ·仅骨转移病灶（如接受过骨放疗，需满足非放疗区）且至少有一处溶骨性或溶骨性/成骨性混合性病灶（注：此条标准仅适用于剂量递增阶段入组的受试者）。

21. (8) 筛选时需提供足够的样本用于基因突变检测以明确基因状态；

22. (9) 实验室检查符合以下标准（血常规检查项，要求检查前7 天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正）：

23. 血红蛋白（HGB）≥90g/L；

24. 中性粒细胞绝对值（NEUT）≥1.5×10^9/L；

25. 血小板计数（PLT）≥100×10^9/L；

26. 血清白蛋白（ALB）水平≥30g/L；

27. 总胆红素（TBIL）≤1.5 倍正常值上限（ULN）；

28. 丙氨酸基转移酶（ALT）和天门冬氨酸基转移酶（AST）≤2.5×ULN；若伴肝转移，则 ALT 和 AST≤5×ULN；

29. 血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或肌酐清除率（CCr）≥60 mL/min（应用标准的 Cockcroft-Gault 公式）；

30. 尿常规：尿蛋白<++；若尿蛋白≥++，需证实 24 小时尿蛋白定量≤1.0g；

31. 凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（未接受过抗凝治疗）；

32. 心脏彩超评估：左室射血分数（LVEF）≥50%。

33. (10)具有生育能力的女性应同意在研究期间和研究结束后6 个月内必须采用有效的避孕措施，在研究入组前的 7 天内血清或尿妊娠试验阴性；男性应同意在研究期间和研究期结束后 6 个月内必须采用有效的避孕措施，详见8.4 章节。

排除标准：

1. 出现以下任何一项标准者将不能入组本试验：

2. (1) 首次用药前 5 年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下两种情况可以入组：经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续5年的无疾病生存（DFS）；治愈的分化型甲状腺癌、子宫颈原位癌、非黑色素瘤的皮肤癌和表浅的膀胱肿瘤 [Ta (非浸润性肿瘤)，Tis (原位癌) 和 T1 (肿瘤浸润基膜)]。

3. (2) 存在影响静脉注射、静脉采血的疾病，或存在影响药物服用/吸收的多种因素（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等）。

4. (3) 既往治疗的不良反应未恢复至≤1 级（CTCAE v6.0），除外2 级脱发、2 级贫血、非临床显著性和无症状性实验室异常（需与申办方确认）、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等经研究者判断无安全风险的毒性。

5. (4) 首次用药前 4 周内接受过重大外科治疗、明显创伤性损伤或预期研究治疗期间需接受重大手术者（方案规定的手术除外），或存在长期未治愈的骨折（非重要部位的病理性骨折除外）（重大手术定义为：国家手术分级目录2023版中 3 级及以上的手术）。

6. (5) 首次用药前 4 周内，出现任何出血或流血事件≥3 级的受试者。

7. (6) 首次用药前 6 个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作，不包括腔隙性脑梗。植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成不被视为“严重”血栓栓塞）、深静脉血栓及肺栓塞者。

8. (7) 活动性病毒型肝炎且控制不佳者。满足以下要求者可以筛选：HBsAg 阳性受试者须满足 HBV DNA 定量＜2000 IU/ml（或 1*10^4 copy/ml）或在研究开始前至少接受 1 周抗 HBV 治疗且病毒指数降低 10 倍（1 个log 值）及以上，同时受试者愿意在整个研究期间全程接受抗 HBV 治疗；HCV 感染者（HCVAb或 HCV RNA 阳性）：研究者判断处于稳定状态或入组时正在接受抗病毒治疗且研究中继续接受已批准的抗病毒治疗。

9. (8) 需要治疗的活动性梅毒感染者。

10. (9) 存在活动性肺结核、特发性肺纤维化病史、机化性肺炎、需要治疗的药物诱导的肺炎或放射性肺炎或有临床症状的活动性肺炎，既往发生过需要治疗的间质性肺病（ILD），或目前伴有间质性肺病。

11. (10)具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者；患有癫痫并需要治疗者；或患有严重精神、神经系统疾病者（研究者判断）。

12. (11)准备进行或既往接受过异体骨髓移植或实体器官移植者。

13. (12)失代偿期肝硬化（Child-Pugh 肝功能评级为 B 或 C 级）或有肝性脑病史。

14. (13)患有重大心血管疾病，包括下列任何情况：

15. 按照纽约心脏病协会（NYHA）标准 II 级以上心脏功能不全；

16. 临床显著意义的室性心律失常病史（如持续性室性心动过速、室颤、尖端扭转型室性心动过速）或需要持续抗心律失常药物治疗的心律失常；3) 不稳定型心绞痛；

17. 12 个月内出现过心肌梗死；

18. 经 Fridericia-修正的 QT 间期（QTcF）男性> 450 毫秒（msec），女性>470msec（若 QTcF 异常可间隔 2 分钟以上连续检测三次，取其平均值）；

19. 先天性长 QT 综合征病史或家族史。

20. (14)血压控制不理想（静息收缩压≥160 mmHg 或舒张压≥100 mmHg，间隔24h以上至少 2 次测量）者。

21. (15)活动性或未能控制的严重感染（≥2 级感染）。

22. (16)肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者；或既往存在或现存肾病综合征（已治愈除外）、慢性肾炎。

23. (17)有免疫缺陷病史，包括 HIV 阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病。

24. (18)存在控制不佳的自身免疫性疾病，需使用免疫抑制剂、或全身激素治疗以达到免疫抑制目的，并在首次给药前 7 天内仍需继续使用的受试者（糖皮质激素每日剂量<10 mg 泼尼松或其他等疗效激素除外）。

25. (19)存在有临床意义的子宫内膜异常疾病（包括增生症、功能障碍性子宫出血等）。

26. (20)肿瘤相关症状与治疗：

27. 既往接受过其他 ER-PROTAC 类药物治疗，如Vepdegestran（t ARV-471）、HRS-1358、HP568、AC699 等；

28. 在首次给药前 3 周内接受过抗癌疗法（包括内分泌治疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等），或仍处于药物的 5 个半衰期内的受试者（以最短出现的时间为准，小分子靶向药物的半衰期应以多次给药半衰期计算），从末次治疗结束时间开始计算洗脱期；

29. 既往曾接受过局部放疗的，如果满足以下条件可以入组：放疗结束距研究治疗开始超过 4 周（脑部放疗为超过 2 周）；且本次研究选择的靶病灶不在放疗区域内；或靶病灶位于放疗区域内，但已确认进展；4) 首次用药前1周内接受过NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗；

30. 影像学（CT 或 MRI）显示病灶已侵犯重要血管或经研究者判断在后续研究期间极有可能因侵袭重要血管而引起致命大出血者；

31. 存在未能控制的、需要反复引流以缓解临床症状的胸腔积液、腹水以及中等量及以上的心包积液，或在首次用药前 1 周内接受过以治疗为目的的浆膜腔（胸腔、腹腔或心包腔）积液引流者；

32. 已知存在脑膜转移/癌性脑膜炎、伴有脑转移症状或症状/影像控制时间少于 4 周；研究治疗开始前 2 周内仍需使用类固醇物治疗或脱水剂；

33. 肿瘤骨转移所导致的严重骨损伤，包括 6 个月内发生的或预计近期很可能发生的重要部位病理性骨折和脊髓压迫等。(21)已知对研究药物或辅料成分过敏。

34. (22)首次用药前 4 周内参加且使用过其他抗肿瘤临床试验药物者。

35. (23)根据研究者的判断，存在严重危害受试者安全或影响受试者完成研究的伴随疾病或其他情况，或认为存在其他原因不适合入组的受试者。

开展地区：湖北

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。