VEGF/TGF-β双抗胃癌二线免疫I期

招募胃癌受试者

药物介绍：本试验药物为VEGF/TGF-β双功能融合蛋白，拟用于既往一线经免疫检查点抑制剂联合氟尿嘧啶类＋铂类化疗治疗失败的晚期胃/胃食管结合部腺癌患者。

研究基本信息：

适应症：胃癌

研究阶段：I期

用药方案：静脉输注，10-30 mg/kg，每2-3周一次

药物机制：该双功能融合蛋白同时靶向VEGF与TGF-β两条通路：抑制VEGF可阻断肿瘤血管生成、限制肿瘤生长，中和TGF-β可缓解肿瘤微环境的免疫抑制，二者协同增强机体抗肿瘤免疫应答。

入选标准：

1. 符合以下所有标准的患者可考虑入组：

2. 同意遵循试验治疗方案和访视计划，自愿入组，并书面签署知情同意书（ICF）；

3. 在签署 ICF 时，年龄 ≥ 18 周岁，性别不限；

4. 经组织学或细胞学确认的晚期实体瘤患者，既往经标准治疗失败或不耐受，或无标准治疗方案；GBM 患者须是原发性 GBM，且为辅助性放化疗后首次复发者；联合阶段瘤种和既往抗肿瘤治疗史需满足：

5. 队列 1：经组织学或细胞学或入选

6. 影像学（仅限 HCC）确诊的晚期实体瘤患者，既往标准治疗失败、不耐受或无标准

7. 标准治疗，但允许既往未经系统性抗肿瘤治疗的不可切除或转移性 HCC 患者入组；

8. 队列 2：经组织学或细胞学确诊的不可切除局部晚期或转移性 G/GEJA 患者，既往一线经免疫检查点抑制剂联合氟尿嘧啶类＋铂类化疗治疗失败（除外末次治疗距离复发超过 6 个月的辅助或新辅助治疗）；

9. 根据 RECIST V1.1 评估标准（见附录 1）或 RANO 2.0 评估标准（见附录 2；仅适用于 GBM 患者）或 Choi 评估标准（见附录 3；仅适用于 GIST 患者），至少有一个可测量病灶，对于非 GBM 要求：所选择的靶病灶，之前未曾接受过局部治疗，或选择的靶病灶位于既往局部治疗区域，但通过影像学检查且确定为疾病进展；

10. 预计生存期 ≥ 12 周；

11. 基线期 ECOG 体能状态评分为 0 或 1（见附录 4）；GBM 患者需 Karnofsky 体力状况评分（KPS）≥70 分（见附录 5）；

12. 参加联合阶段受试者需要提供存档或最近采集的（优先最近采集的）福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织切片送至申办方指定的中心实验室进行生物标志物检测，对于部分无法提供合格肿瘤组织样本的受试者，经研究者与申办方讨论同意后也可入组。

13. 受试者有足够的器官和骨髓功能，满足以下实验室检查标准：

14. • 骨髓功能（筛选前 14 天内不可接受输血或血液制品或集落刺激因子治疗或其他药物纠正血细胞数）：ANC ≥ 1.5×109/L（1500/mm3）；血小板计数 ≥ 100×109/L（1×105/mm3）；血红蛋白（HGB） ≥ 9.0 g/dL；

15. • 肝功能：血清胆红素（TBil） ≤ 1.5×正常值上限（ULN），吉尔伯特综合征（Gilbert’s syndrome）患者 ≤ 3×ULN；血清白蛋白 ≥ 3 g/dL；无肝转移患者 ， 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 （AST）、 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 （ALT） ≤ 2.5×ULN，有肝转移患者，ALT 和 AST ≤ 5×ULN；碱性磷酸酶≤ 3×ULN，肝癌或存在肝或骨转移患者 ≤ 5×ULN；

16. • 肾功能：血清肌酐 ≤ 1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥ 60 mL/min（采用Cockcroft-Gault 公式计算 Ccr 详见附录 6）；尿蛋白< 2+（若尿蛋白≥2+，应进行 24 小时（h）尿蛋白定量，24h 尿蛋白定量<1.0g 者可以入组）；

17. • 凝血功能：国际标准化比率或（INR）活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULN；

18. 有生育能力的女性（WOCBP）或男性受试者须同意在研究期间至末次用药结束后 6 个月内无生育计划且自愿与其伴侣一起采取高效避孕措施； WOCBP 在首次用药前 7 天内血清妊娠试验必须是阴性，且为非哺乳期（具体避孕措施以及 WOCBP 定义见第 17.9 节）；

排除标准：

1. 符合以下任何一条标准的患者不可入组：

2. 既往接受过 TGF-β 抑制剂类药物治疗的患者；

3. 既往接受过贝伐珠单抗（小剂量贝伐珠单抗用于治疗脑水肿除外）或其他排除

4. VEGF 或 VEGFR 靶向药物（仅适用于 GBM 患者）；

5. 标准

6. 既往接受贝伐珠单抗及类似物治疗时发生过导致永久停药的药物相关不良事件；

7. 在研究药物首次给药前 4 周内接受过任何试验性药物治疗；

8. 在研究药物首次给药之前 4 周或 5 个半衰期（以较短者为准）内使用过任何系统性抗肿瘤治疗，包括系统性化疗、放疗、免疫治疗、激素治疗、靶向治疗（小分子靶向药物为首次给药前 2 周内）、全身性免疫调节剂（包括但不限于IFN、IL-2 和肿瘤坏死因子[TNF]）。在首次给药前 2 周内曾接受具有抗肿瘤作用的中草药或中成药。对于 GBM 患者：首次给药距离既往放疗结束少于 12 周（除非进展病灶位于高剂量区或 80%等剂量线放射野之外，或具有病理学证据），距离末次替莫唑胺治疗时间小于 24 天，或距离末次亚硝基脲治疗时间小于 6 周；

9. 在研究药物首次给药前 2 周内使用过或正在使用阿司匹林（≥ 325 mg/天）或氯吡格雷、双嘧达莫、噻氯匹定、西洛他唑等其他抗小血板聚集药物，或全剂量抗凝血药或血栓溶解剂；

10. 在研究药物首次给药前 4 周内接受过重大外科治疗或明显创伤性损伤者，或首次给药前 6 个月内有瘘、消化道穿孔病史者或目前经研究者判断存在空腔脏器穿孔/瘘管形成的高风险因素，如肿瘤浸润空腔脏器壁外层，或活动性炎性肠病（包括溃疡性结肠炎和克罗恩病）、憩室炎、胆囊炎、症状性胆管炎或阑尾炎； 8) 筛选期存在肿瘤侵犯大血管者，经影像学检查显示肿瘤包绕重要血管或存在明显坏死、空洞，且研究者认为可能会引起出血风险；或筛选期存在肠梗阻者； 9) 在研究药物首次给药前 4 周内存在需要使用全身性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗的任何严重的急、慢性感染（CTCAE v5.0>2 级），不包括病毒性肝炎；

11. 在研究药物首次给药前 4 周内有咯血史者（每次咯血量≥ 2.5 mL）；

12. 在研究药物首次给药前4周内或计划在研究期间及给药后4周内活疫苗接种者，活疫苗包括不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗芽孢杆菌（BCG）和伤寒疫苗等；

13. 既往抗肿瘤治疗毒性未恢复至≤不良事件通用术语标准（CTCAE v5.0）规定的 1级或者入组/排除标准规定的水平，以下情况除外：经研究者判断控制良好且不影响患者使用研究药物的安全性及依从性的相关毒性，经与申办方确认，可以筛选；

14. 患有遗传性或获得性出血病史或凝血功能障碍者；或研究者判断参加本研究有出血风险者，如对于肝细胞癌患者或已知合并肝硬化的患者，胃镜提示食管胃底静脉曲张经评估存在消化道出血风险者（或存在持续大便潜血阳性），或Child-Pugh 评分> B7 者；皮肤伤口、手术部位、创伤部位、粘膜严重溃疡或骨折没有完全愈合者；

15. 针对非 GBM 患者，存在脑干转移、脑膜转移、脊髓转移或压迫者；存在活动性的脑转移患者，包括未经治疗的有症状者或在筛选期前 4 周需要采用任何放射、手术或类固醇治疗以控制转移症状者。针对 GBM 患者，筛选前影像学检查提示脑疝或远处软脑膜转移或颅外转移，或首次给药前 5 天内需要增加类固醇激素剂量或使用超生理剂量的类固醇激素剂量（定义为泼尼松＞33.3mg/d 或地塞米松＞5mg/d 或等效剂量）；

16. 在研究药物首次给药前 6 个月发生过严重的动/静脉血栓事件（包括肺栓塞、脑梗死、心肌梗死等）或既往有卒中病史，控制不佳的高血压（收缩压≥ 150 mmHg 和/或舒张压≥ 100 mmHg）或具有高血压危象或高血压脑病病史、失代偿性充血性心力衰竭[纽约心脏协会（NYHA）III 级或 IV 级]、超声心动图检查显示左心室射血分数（LVEF）< 50%、不稳定型心绞痛、存在临床需要干预的心律失常（如长 QT 综合症，Fridericia 校正的 QTc 不可测量或> 470 ms）；

17. 在研究药物首次给药前 6 个月内患有药物难以控制的神经系统症状或进行性神经认知功能减退，如癫痫大发作、痴呆等；

18. 有难以控制的第三腔隙积液（如大量的胸腔积液、腹水或心包积液），需要反复引流，经研究者判断不适合入组；

19. 有临床意义的肺间质性疾病史，包括特发性肺纤维化、机化性肺炎、药物或放射相关性肺炎、活动性肺部感染等；

20. 活动性自身免疫疾病，既往 2 年中需要全身治疗（即使用疾病调节药物、皮质类固醇或免疫抑制药物。需要替代疗法[甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等]者除外）或自身免疫病史且预期复发（包括不限于系统性红斑狼疮、自身免疫性肝炎、自身免疫性间质性肺炎、自身免疫性葡萄膜炎、自身免疫性肠炎、自身免疫性垂体炎、自身免疫性血管炎，但无需全身治疗的白癜风、银屑病、脱发等允许入组）；

21. 筛选期有活动性消化性溃疡病、活动性出血性疾病（针对 GBM 患者，如为影像学检查提示稳定在 CTCAE v5.0 1 级的中枢神经系统出血如瘤内出血或活检引起的出血者除外），以及精神疾病或精神症状如谵妄等限制对研究要求的遵守或损害患者书面签署 ICF 能力的疾病；

22. 在研究药物首次给药前 5 年内经病理确诊同时患有 2 种或多种原发恶性肿瘤，除外已经治愈的局限性肿瘤，包括宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌和前列腺原位癌等；

23. 已知对研究药物或辅料过敏者，或有明确的蛋白类药物过敏史、特异性变态反应病史（哮喘、风湿、湿疹性皮炎）或曾发生过其它严重的过敏反应；

24. 同种异体器官移植病史和异体造血干细胞移植史，不需要使用免疫抑制剂者（如角膜移植者）除外；

25. 患有活动性梅毒感染，或艾滋病（HIV 抗体阳性），或丙性肝炎（丙肝抗体[HCVAb]阳性且 HCV RNA 高于研究中心检测下限），或乙型肝炎（乙肝表面抗原 [HBsAg] 阳性和/或核心抗体阳性[HBcAb]且 HBV DNA 高于 1000 IU/ml），针对 HCC 患者，允许 HBV DNA ＜ 2000 IU/ml 者筛选；

26. 研究者认为受试者存在其他可能影响依从性或不适合参加本研究的情况。

27. 联合特瑞普利单抗治疗的受试者（联合阶段队列 1 和 2），除了上述排除标准外，若符合下列任何一条排除标准，也将不得入组本研究：

28. 研究药物首次给药前 2 周内使用过持续 7 天以上皮质类固醇（每天＞10 mg 泼尼松或等效剂量）或其它免疫抑制剂进行系统治疗的患者，允许吸入或局部使用类固醇或≤10 mg/日全身性泼尼松及相当用量同类药物治疗。

29. 既往接受抗 PD-(L)1 抗体治疗时发生过导致永久停药的药物相关 AE。

开展地区：湖北

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。