EGFR/cMET双抗ADC实体瘤多线I期

招募实体瘤受试者

药物介绍：该药物是一种靶向EGFR和c-MET的双特异性抗体偶联药物（ADC），兼具双靶点结合与细胞毒性载荷递送功能。适应症覆盖多种实体瘤，包括EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）及MET突变的实体瘤，尤其针对EGFR-TKI耐药或免疫治疗失败的患者。其设计旨在通过双靶点协同增强肿瘤特异性，并利用ADC技术实现精准杀伤。

研究基本信息：

适应症：实体瘤

研究阶段：I期

用药方案：静脉输注

药物机制：药物通过双特异性抗体同时结合肿瘤细胞表面的EGFR和c-MET，阻断下游信号通路（如PI3K/AKT、RAS/MAPK），抑制肿瘤增殖与存活。同时，ADC被内吞后释放拓扑异构酶I抑制剂载荷，导致DNA损伤和细胞凋亡。双靶点结合可克服EGFR-TKI耐药及MET扩增引起的旁路激活，并可能诱导免疫原性细胞死亡，增强抗肿瘤免疫应答。

入选标准：

1. 自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，能配合随访；

2. 年龄≥18岁，男女不限；

3. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0或1；

4. 预计生存期≥3个月；

5. 有生育能力的患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少90天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或绝对禁欲等）；育龄期的女性患者处于非哺乳期，且首次给药前7天内的血妊娠试验必须为阴性。同意从筛选期、整个研究期间以及末次用药后至少90天内不取回、冷冻或捐献精子或卵子；

6. 剂量递增和PK扩展阶段：组织或细胞学确认的局部晚期或转移性，不能接受根治性手术或放疗的恶性实体肿瘤患者，经标准治疗失败或者无标准治疗，优先推荐结直肠癌、胃或胃食管结合部腺癌、头颈部鳞癌（口腔、口咽、下咽或喉部）、EGFR敏感型突变非小细胞肺癌、EGFR野生型非小细胞肺癌；

7. 队列扩展阶段：组织或细胞学确认的局部晚期或转移性，不能接受根治性手术或放疗的恶性实体肿瘤，包含以下队列：

8. 队列1：经含氟尿嘧啶类药物系统性治疗失败，且既往系统性治疗不超过3线或标准治疗不耐受的结直肠癌（CRC）；

9. 队列2：经含铂类和/或氟尿嘧啶类的化疗＋抗PD-1/L1治疗失败，且既往系统性治疗不超过3线或标准治疗不耐受的HER2阴性的胃或胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）；

10. 队列3：经组织学确诊为口腔、口咽、下咽或喉部复发性或转移性头颈部鳞癌（HNSCC）。至少1种既往系统性治疗后发生疾病进展，且局部晚期/转移性HNSCC的既往系统性治疗不超过2线；

11. 队列4：经组织学或细胞学确诊为局部晚期或转移性EGFR突变型NSCLC，携带EGFR敏感突变，经3代EGFR-TKI治疗失败，且既往系统性治疗线数不超过3线或对标准治疗不耐受的EGFR敏感型突变的非小细胞肺癌（EGFRm NSCLC）；

12. 队列5：经组织学或细胞学确诊为转移性EGFR野生型NSCLC，既往接受过铂类药物化疗联合PD（L）-1抑制剂治疗，但既往因转移性疾病接受的全身治疗线数不超过2线；

13. 队列6：经标准治疗失败或标准治疗不耐受或者无标准治疗的晚期实体肿瘤，且不符合队列1-5的条件。

14. 根据RECIST v1.1，至少有一个可测量的肿瘤病灶，既往经局部治疗的肿瘤病灶如作为靶病灶，需该病灶局部治疗后出现明确进展。不接受仅有脑病灶或仅有骨病灶作为靶病灶；

15. 同意提供治疗前肿瘤组织样本，如患者无可用肿瘤组织，且临床不适合或拒绝穿刺，经研究者与申办者医学监查员讨论后，可谨慎判断患者是否符合研究入组资格。

16. 血常规：（筛选期检查前14天内未接受过输血、集落刺激因子或相似作用的生物制剂治疗）

17. a) 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×10^9/L；

18. b) 血小板（PLT）≥ 100×10^9/L；

19. c) 血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L。

20. 血生化：

21. a) 血清白蛋白（ALB）≥ 30 g/L；

22. b) 总胆红素≤ 1.5 ×ULN，若有肿瘤肝转移或存在 Gilbert 综合征移），总胆红素≤3×ULN；

23. c) 谷草转氨酶（AST）且谷丙转氨酶（ALT）水平≤3×ULN（若有肿瘤肝转移，≤5×ULN）；

24. d) 肌酐清除率（Clcr）≥60 mL/min（根据Cockcroft-Gault 公式计算）。

25. 凝血功能：

26. a) 活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

27. b) 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN。

28. 足够的心脏功能：

29. a) 入组前28天内通过超声心动图检测左心室射血分数（LVEF）≥50%；

30. b) 美国纽约心脏病学会（NYHA）分级<2级。

排除标准：

1. 既往患有其它原发恶性肿瘤，以下情况除外： 经根治性治疗且无疾病复发证据的皮肤基底细胞癌或局部皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌、导管原位癌、甲状腺乳头状癌，至首次给药前经过充分治疗并已治愈≥3年且有证据证实无复发转移的其他恶性肿瘤；

2. 研究首次给药前4周内接受过化疗、生物大分子治疗、免疫治疗等系统性抗肿瘤治疗；研究首次给药前3周或5个半衰期内（以较短者为准）接受过小分子靶向药物抗肿瘤治疗；研究首次给药前2周内接受过局部应用的抗肿瘤药物治疗；研究首次给药前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药；研究首次给药前3个月内接受>30 Gy的肺部放疗；研究首次给药前4周内接受较低剂量影响肺部区域的姑息性放疗；研究首次给药前2周内接受过其他局部放疗；

3. 既往接受过成分中含拓扑异构酶I抑制剂的抗体偶联药物治疗，例如：德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗、Dato-Dxd（DS-1062）等；或既往接受过EGFR和/或c-MET靶向ADC；

4. 未治疗或活动性脑转移（对于有脑转移的患者，若脑转移已接受治疗且在研究首次给药前4周内影像学检查无进展证据，可纳入本研究。此外，研究首次给药前至少2周内，患者应不再需要类固醇激素或抗惊厥药物，并保持神经系统状态稳定；存在脑膜转移或脑干转移；

5. 存在既往治疗遗留的按不良事件常用术语标准（CTCAE 5.0版）≥2级的毒性（脱发、遗留的外周神经毒性和经激素替代治疗稳定的内分泌疾病除外）；

6. 研究首次给药前4周内接受过主要脏器外科手术（不包括活检及血管通路建立操作）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术；

7. 研究首次给药前4周内使用过活疫苗或减毒活疫苗；

8. 研究首次给药前14天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松>10 mg/天或等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗，除外以下情况：

9. a) 使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；

10. b) 短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）；

11. 严重影响肺功能的中重度肺部疾病，包括但不限于任何潜在的肺部疾病，如特发性肺组织纤维化、累及肺部的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病；

12. 既往患有间质性肺病（ILD）/非感染性肺炎病史，或在筛查时无法通过影像学检查排除疑似ILD/非感染性肺炎的患者；无需类固醇治疗的放射性肺炎患者允许入组；

13. 研究首次给药前1周或5个药物半衰期内（以时间长者为准，最长以28天计）接受过强效或中效的CYP3A、P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、有机阴离子转运体（OAT3）、有机阴离子转运多肽（OATP1B1和OATP1B3）抑制剂；或研究首次给药前 2 周内接受过强效或中效的 CYP3A、P-gp、BCRP、OAT3、OATP1B1 和OATP1B3诱导剂；或研究期间需要继续接受这些药物治疗的患者（药物名单详见附录5）；

14. 活动性结核，活动性自身免疫性疾病或有可能复发的自身免疫病病史（仅需要激素替代治疗的I型糖尿病/甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤疾病、或无外部触发因素的情况下预期不会复发的疾病可以入组），或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有异基因干细胞、骨髓或器官移植病史；

15. 存在持续未控制的全身性细菌、真菌或病毒感染，或在研究首次给药前4周内发生过严重感染（如菌血症、重症肺炎等），或在研究首次给药前1周内需抗生素系统性治疗的活动性感染；

16. 血清病毒学检查结果阳性（允许纳入接受除干扰素外的抗乙肝病毒治疗的患者）：

17. a) HIV检测阳性；

18. b) 或，HBsAg阳性且HBV-DNA阳性（即HBV-DNA≥检测值下限）；

19. c) 或，HCVAb阳性且HCV-DNA阳性（即HCV-RNA≥检测值下限）；

20. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

21. a) 有严重的心脏节律或传导异常，如需要手术干预的心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；

22. b) 存在任何增加QTc延长或心律失常事件风险的因素，如顽固性低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史、40岁以下直系亲属的不明原因猝死或延长QT间期的任何合并药物（正在接受或研究期间需要继续接受这些药物治疗，药物清单详见附录6）；

23. c) 经 Fridericia 法（QTcF = QT/(RR^0.33) ）校正的 QT 间期（QTcF）男性>450ms，女性>470ms；

24. d) 研究首次给药前6个月内发生过NYHA II级及以上的充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛、急性冠脉综合征、主动脉夹层、脑卒中或脑缺血（TIA）发作；

25. e) 研究首次给药前6个月内发生过深静脉血栓、肺栓塞等（植入式静脉输液港、导管源性血栓形成或浅表静脉血栓形成除外）；

26. f) 严重或控制不佳的高血压；

27. 临床无法控制的第三间隙积液，包括需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液（不需要引流积液或引流积液后稳定2周以上的患者可以入组）；存在心包积液（研究者评估不需要临床干预的无症状的少量心包积液允许入组）；

28. 已知对本试验药物的某些成份或类似物有超敏反应或迟发型过敏反应；

29. 估计患者参加本临床研究的依从性不足，或研究者认为患者存在其他可能影响安全性、干扰研究评估的严重或未控制的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究。

开展地区：江西

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。