HER3 ADC二线乳腺癌I/II期

招募乳腺癌受试者

药物介绍：该试验药物为HER3靶向的抗体药物偶联物（ADC），由靶向HER3的单克隆抗体通过连接子偶联拓扑异构酶I抑制剂类细胞毒性载荷。适应症为HR+/HER2-（IHC 0/1+/2+且ISH-）晚期乳腺癌，患者既往接受过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂，但未接受过化疗或ADC。HER3在多种实体瘤中高表达，与肿瘤进展和耐药相关，是新兴治疗靶点。

研究基本信息：

适应症：乳腺癌

研究阶段：I期,II期

用药方案：静脉输注，剂量和周期参考I期剂量递增方案

药物机制：药物通过抗HER3抗体特异性结合肿瘤细胞表面的HER3受体，介导ADC内吞进入细胞，释放拓扑异构酶I抑制剂载荷，导致DNA损伤和细胞凋亡。同时，抗体阻断HER3与其配体（如NRG1）的结合，抑制HER3介导的PI3K/AKT等信号通路，可能克服内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药，发挥抗肿瘤作用。

入选标准：

1. 除非另有规定,否则下列入选标准同时适用于I期和IIa期研究。受试者须符合以下所有标准:

2. 成年男性或女性(成年定义为自愿签署知情同意书时年龄>18岁或年龄根据当地法规可接受)。

3. 在接受标准全身治疗期间或之后疾病复发或进展、对标准治疗不耐受,或无可用标准治疗。在接受晚期/不可切除或转移性疾病的最新治疗方案期间/之后记录到影像学疾病进展。

4. 研究者根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)第1.1版标准评估认为至少有一个可测量病灶。

5. 预期寿命>3个月。

6. 美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(PS)评分为0至1

7. 入组前28天内的超声心动图(ECHO)或多门控采集(MIUGA)显示LVEF>50%。

8. 第1周期第1天前7天内具备适当的器官功能,定义如下表所示。

9. 血液学(采样前14天内未接受促红细胞生成素[EPO]、粒细胞集落刺激因子[G-CSF]或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子[GM-CSF],且采样前28天内未接受血液、红[细胞[RBC]和血小板输注)

10. 血小板计数≥100,000/mm3(队列2m:≥125,000/mm3)；血红蛋白(Hb)≥9 g/dL；中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1500/mm3(队列2m:>1800/mm3)；

11. 肾功能

12. 肌酐：肌酐清除率(CrCl)>50mL/min(使用Cockcroft-Gault公式计算,参见第11.6.2节附录6:或根据当地机构的标准方法计算)

13. 肝功能

14. AST和ALT<3×ULN(若存在肝转移,则<5xULN),I期联合治疗组B和IIa期队列2g、2k奥希替尼联合治疗组受试者除外(AST和ALT<2.5×ULN[若存在肝转移,则<5×ULN])；总胆红素<1.5×ULN(无肝转移)或<3×ULN(存在Gilbert综合征或基线时肝转移)

15. 血清白蛋白≥2.5 g/dL；INR/PT和活化部分，凝血活酶时间(APTT)<1.5×ULN

16. 在第1周期第1天前有充足的治疗洗脱期,定义如下表所示。

17. 既往治疗及对应洗脱期

18. 化疗：≥3周(5-氟尿嘧啶类药物、亚叶酸类药物和/或每周一次紫杉醇治疗>2周。亚硝基脲或丝裂霉素C治疗>6周)

19. 小分子激酶抑制剂或降解剂>1周

20. 基于抗体的抗癌治疗>4周,治疗骨转移的RANKL抑制剂(如地舒单抗)除外

21. 免疫疗法>4周

22. 激素疗法>2周,治疗前列腺癌的促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂或拮抗剂或口服避孕药除外

23. 具有抗肿瘤活性的中药>2周

24. 大手术≥4周(或对于低创手术为2周[例如,结肠造口术]),不包括首次给药前14天内可以恢复且研究者评估后认为已经恢复的手术或操作,例如肿瘤活检、穿刺、姑息性手术、直肠/胃造口术等。

25. 放疗>6个月(任何胸部放疗)；≥2周(任何其他部位放疗)。

26. 自体移植≥3个月。

27. 愿意提供存档肿瘤组织或接受新鲜肿瘤活检,用于回顾性测定人表皮生长因子受体3(HER3)水平和其他生物标志物(如果无禁忌症)。对于HER2IHC0乳腺癌受试者,强烈建议采集额外的肿瘤样本(参见《实验室手册》)٥注.入组资格未对HER3表达水平设定最低强制性要求。

28. 能够理解知情同意书中概述的研究程序和风险,能够提供书面同意,且同意遵守研究要求和评估时间表。11.有生育能力的男性和女性受试者必须同意在研究期间和研究药物末次给药后至少4个月(男性)和7个月(女性)内采取充分的避孕措施(如双屏障法或宫内避孕法)。女性必须在研究期间以及研究药物末次给药后至少7个月内采取高效避孕措施,并且如果有生育能力,则在开始给药前妊娠试验结果必须为阴性,或在筛选时必须满足以下标准之一,证明无生育能力:绝经后,定义为年龄>50岁并在停用所有外源性激素治疗后闭经至少达12个月对于50岁以下女性,如果停用外源性激素治疗后闭经达12个月及以上,并且,LH和FSH水平在研究机构的绝经后检测值范围内,则认为处于绝经后接受过子宫切除、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术等不可逆的的绝育手术,不包括输卵管结扎。

29. 自筛选开始的整个研究期间以及研究药物末次给药后至少4个月内,男性受试者不得冷冻或捐献精子。

30. 自筛选开始的整个研究期间以研究药物末次给药后至少7个月内,女性受试者不得捐献卵子或取卵供自己使用。

31. I期单药治疗受试者(仅I期单药治疗):标准治疗难治、或者标准治疗不耐受,或无可用标准治疗的经病理里学证实的晚期/不可切除或转移性实体瘤。

32. I期联合治疗组A受试者(仅1期联合治疗组A):经病理学证实的晚期/不可切除或转移性BC。根据美国临床肿瘤学会-美国病理学家学会(CAP)指南,证实为IHER2阳性(IHC3+或IHC 2+和ISH+)、HER2低表达(IHC 2+和ISH-IHC1+)和HER2超低表达(IHC0带有膜染色)。HER2检测结果未知或阴性的患者不得入组本研究。

33. 既往曾接受HER2靶向治疗晚期/不可切除或转移性疾病,包括一种具有拓扑异构酶I抑制剂的HER2靶向ADC,但全身性疗法不得超过3线。

34. 记录的ER/PR状态(阳性或阴性)。如果无ER或PR的检测结果,患者需要在当地检查以确认ER/PR状态。

35. 1期联合治疗组B受试者(仅1期联合治疗组B):

36. 患有经病理学证实且不适合根治性手术或放疗的局部晚期或或转移性非鳞状NSCLC。

37. 经证实肿瘤组织中检测到仅携带EGFR外显子19缺失或L858SR、G719XS768I、L861Q、T790M突变或同时携带其他EGFRm。既往接受过奥希替尼或其他第三代EGFRTKI治疗携带EGFR外显子19缺失或L858R或T790M突变的局部晚期或转移性疾病,治疗时间至少6周(对于不常见的EGFR突变G719X、S768I、L861Q,可以接受过第一代和/或第二代和/或第三代TKI治疗,或接受上述药物的序贯治疗)。允许既往使用过埃万妥单抗,但并非必须。在接受含铂化疗(联合或不联合基于抗DPD-1/抗PD-L1抗体的方案以及联合或不联合基于VEGF靶向抗体的方案)期间或之后疾病复发或进展、对标准治疗不耐受,或无可用标准治疗(仅联合治疗宁组B剂量递增)。

38. 尚未接受过EGFRTKI治疗携带EGFR外显子19缺失或L858R突变的为局部晚期或转移性疾病,或既往接受过奥希替尼或其他第三代EGFRTKI治疗携带EGFR外显子19缺失或L858R或T790M突变的局部晚期或转移性疾病,治疗时间至少6周(对于不常见的EGFR突变G719X、S768I、L86110,可以接受仅接

39. 受过第一代和/或第二代和/或第三代TKI治疗,或接受上述药物的序贯治疗)。允许既往使用过埃万妥单抗,但并非必须。既往不得接受过任何其他

40. 局部晚期/转移性疾病的标准全身治疗。新辅助治疗或辅助治疗末次给药后>12个月出现疾病进展(仅联合治疗组B补充受试者)。

41. 伴EGFRm的非鳞状NSCLC受试者(仅IIa期队列2a):患有经病理学证实且不适合根治性手术或放疗的局部晚期或转移生非鳞状NSCLC.

42. 在接受局部晚期或转移性疾病的最新治疗方案期间/之后记录到经证实的影像学疾病进展。既往接受过奥希替尼或其他第三代TKI治疗携带EGFR外显子19缺失或L858R或T790M突变的局部晚期或转移性疾病,治疗时间至少6周(对于不常见的EGFR突变G719X、S768I、L861Q,可以接受仅接受过第一代和/或第二代和/或第三代TKI治疗,或接受上述药物的序贯治疗)。允许往使用过埃万妥单抗,但并非必须。既往不得接受过任何其他局部晚期/转移性疾病的标准全身治疗。在签署知情同意书时接受EGFRTKI的受试者应继续接受EGFR TKI,直至第1周期第1天的前5天。

43. 具有从肿瘤组织中检测到以下EGFRm的记录:19号外显子缺失、L858R、G719X、S768I、L861Q或T790M。既往接受过至少1种含铂化疗方案治疗局部晚期或转移性疾病

44. 无EGFRm或KRAS突变的非鳞状NSCLC受试者(仅IIa期队列22b)患有经病理学证实且不适合根治性手术或放疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC(无EGFRm或KRAS突变)既往曾接受基于抗PD-1/PD-L1抗体的治疗方案,以治疗晚期/不可可切除或转移性疾病,无法或不愿接受该治疗的情况除外。对于已知携带EGFRm和KRAS突变以外的基因组改变(如ALK重排、ROS1重排、BRAFV600E突变、NTRK1/2/3基因融合、MET14号外显子跳跃突变、RET重非等)的非鳞状NSCLC受试者,如有可用治疗,则同样必须满足既往曾接受至少种基因靶向疗法的要求。

45. 既往曾接受过1-2种化疗方案联合或不联合基于抗PD-1/抗PD-L1抗体的方案以及联合或不联合基于VEGF靶向抗体的方案治疗局部晚期或转移性疾病,且其中至少有1种基于含铂化疗的治疗方案。

46. 去势抵抗性前列腺癌(CRPC)受试者(仅IIa期队列2c):病理学证实为转移性前列腺腺癌。mCRPC的进展定义如下:1)去势血清睾酮水平<50ng/dL,和2)PCWG3定义的疾病进展。既往曾接受多西他赛治疗(AR靶向治疗之前或之后)。对于mCRPC,允许多西他赛再激发治疗,但在转移性疾病背景下细胞毒化疗不得超过2线。既往曾接受新的激素疗法。

47. 头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者(仅IIa期队列2d)::口腔、口咽、下咽和喉患有经病理学证实的晚期/不可切除或转移性头颈部鳞状细胞癌且无法通过局部疗法根治。

48. 既往曾接受含铂化疗治疗晚期/不可切除或转移性疾病。

49. 既往曾接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗晚期/不可切除或转移性疾病。

50. 既往曾接受不超过3线全身性疗法治疗晚期/不可切除或转和多性疾病。

51. HER2阳性、HER2低表达、HER2超低表达乳腺癌患者(仅IIa期队列2e):患有经病理学证实的晚期/不可切除或转移性BC。根据美国临床肿瘤学会-美国病理学家学会(CAP)指南,证实为IHER2阳性(IHC3+或IHC2+和ISH+)、HER2低表达(IHC2+和ISH-、IHC1+)和HER2超低表达(IHC0带有膜染色)。HER2检测结果未知或阴性的患者不得入组本研究。

52. 既往曾接受HER2靶向治疗晚期/不可切除或转移性疾病,但全身性疗法不得超过3线,包括一种具有拓扑异构酶I抑制剂的HER2靶向AIDC记录的ER/PR状态(阳性或阴性),如果无ER或PR的检测结果,则患者需要在当地检查以确认ER/PR状态。

53. 伴EGFREx19del或L858R突变的非鳞状NSCLC患者(仅IIa期限人列2g):患有经病理学证实且不适合根治性手术或放疗的局部晚期或转移性非鳞状

54. NSCLC®经证实肿瘤组织中检测到EGFR外显子19缺失或L858R突变。

55. 既往未接受过治疗的局部晚期或转移性NSCLC受试者。新辅助治疗或辅助治疗末次给药后>12个月出现疾病进展。

56. 伴KRAS突变的非鳞状NSCLC患者(仅IIa期队列2h):患有经病理学证实且不适合根治性手术或放疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。

57. 在接受局部晚期或转移性疾病的最新治疗方案期间/之后记录到经证实的影像学疾病进展。

58. 经证实伴KRAS突变。

59. 既往接受过KRAS G12C抑制剂治疗的KRASG12C突变阳性受试者。

60. 既往接受过至少1种含铂化疗方案治疗局部晚期或转移性疾病。

61. 既往曾接受基于抗PD-1/PD-L1抗体的治疗方案,以治疗晚期/不可以除或转移性疾病,无法或不愿接受该治疗的情况除外。

62. ESCC患者(仅IIa期队列2i):

63. 患有经病理学证实的晚期/不可切除或转移性食管鳞状细胞癌。

64. 既往曾接受含铂化疗治疗晚期/不可切除或转移性疾病。

65. 既往曾接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗晚期/不可切除或转移性疾病。

66. BTC患者(仅IIa期队列2j):

67. 患有经病理学证实的晚期/不可切除或转移性胆道癌(肝内或肝外胆管上皮细胞癌或胆囊癌)。

68. 既往曾接受含铂化疗治疗晚期/不可切除或转移性疾病。

69. 既往曾接受抗PD-1/PD-L1抗体治疗晚期/不可切除或转移性;疾病

70. 仅携带EGFREx19del或L858R、G719X、S768I、L8610、T790M突变或同时携带其他EGFRm的非鳞状NSCLC患者(仅IIa期队列2k):

71. 患有经病理学证实且不适合根治性手术或放疗的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。

72. 经证实肿瘤组织中检测到仅携带EGFR外显子19缺失或L858R、G719X、S768I、L861Q、T790M突变或同时携带其他EGFRm。

73. 既往接受过奥希替尼或其他第三代TKI治疗携带EGFR外显于19缺失或L858R或T790M突变的局部晚期或转移性疾病,治疗时间至少6周(对于不常见的

74. EGFR突变G719X、S768I、L861Q,可以接受仅接受过第一代和/或第二代和或第三代TKI治疗,或接受上述药物的序贯治疗)。允许既往使用过埃万妥单抗,但并非必须。既往不得接受过任何其他局部晚期/转移性疾病的标准全身治疗。新辅助治疗或辅助治疗末次给药后>12个月出现疾病进展

75. HR+/HER2-乳腺癌(仅IIa期队列2m):经病理学证实的局部晚期或转移性HR+(ER和/或PgR阳性[ER或PgR≥1%])、HER2-(IHC2+/ISH-,或IHC1+[ISH-或未检测],或IHC[ISH-或未检测])乳腺癌,且不适合根治性手术或放疗。

76. 既往从未报告为HER2阳性(IHC3+或ISH+)。在晚期阶段或辅助治疗阶段接受过至少一种内分泌治疗方案联合或序贯CDK4/6抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展,无论是否使用用其他靶向治疗,且经研究者评估和/或依据当地临床实践指南判定不适合继续接受内分泌治疗。

77. 既往未接受过针对晚期或转移性乳腺癌的化疗或ADC。如果患者在新辅助或辅助环境下接受过化疗或ADC,只要他们的无病间隔(定义为完成全身化疗至诊断为晚期或转移性疾病)>12个月,则可以入组。

78. 研究者认为存在卡培他滨禁忌症或不适合接受卡培他滨治疗的受试者不符合入组资格。

排除标准：

1. 除非另有规定,否则下列排除标准同时适用于I期和IIa期研究。符合以下任一标准的受试者将不得入组本研究:

2. 既往曾接受HER3靶向治疗。

3. 既往曾接受抗体药物偶联物偶联拓扑异构酶I抑制剂的治疗(I期联合治疗组A补充受试者和IIa期队列2e受试者的拓扑异构酶I抑制剂HER2ADC除外,不适用于入组I期DLT观察期的受试者)。

4. 有症状性充血性心力衰竭(CHF)(纽约心脏协会[NYHA]II~IV级)或需要治疗的严重心律失常病史。

5. 首次给药前6个月内有心肌梗死或不稳定型心绞痛或脑血管意外(包括短暂性脑缺血发作[TIA])病史。或存在未受控制的高血压(定义为收缩压>1650mmHg或舒张压>100mmHg)。

6. 静息心电图(ECG)显示存在任何具有临床意义的节律、传导或形态异常,如完全性左束支传导阻滞、三度心脏传导阻滞、二度心脏传导阻滞或或PR间期>250毫秒(ms)。

7. 根据三次12导联心电图(ECG)检查结果,经Fredericia公式校正的QT间期(QTcF)平均延长至>470毫秒(ms)。7.无法或不愿停用已知会延长QT间期的合并用药。对于I期联合治疗组B和IIa期队列2g、2k,目前正在接受(或在接受奥希替尼首次给药前无法停止使用)已知为CYP3A4强效诱导剂的药物或草药药补充剂(至少在3周前)的患者(参见第6.9.1节)不符合入选资格,所有患者必项尽量避免合并使用任何已知对CYP3A4具有诱导剂作用的药物、草药补充剂和/或食物。

8. 存在需要糖皮质激素治疗的(非感染性)ILD/非感染性肺炎和/或放射性肺炎病史,或目前患有ILD/非感染性肺炎和/或放射性肺炎,或筛选时无法通过影像学检查排除的疑似ILD/非感染性肺炎和/或放射性肺炎。

9. 存在具有临床意义的肺部特异性并发疾病,包括但不限于任任何基础肺部疾病(例如:第1周期第1天前3个月内诊断的肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病、严重胸腔积液等)和任何自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病伴肺部受累(例如:类风湿关节炎、舍格林综合征、肉状瘤病等)和/或既往全肺切除术(全肺)。静息时脉搏血氧仪读数<92%、需要间歇性吸氧或需要长期吸氧真的受试者不符合入组资格。

10. 存在未经控制且需要静脉注射抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物的感染。

11. 已知存在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。如果当地法规或IRB/EC要求,应在入组前对受试者进行HIV检测。

12. 排除患有活动性病毒性肝炎(任何病因)的受试者。HBSAg阳性或HBcAb阳性的受试者需要额外检测HBVDNA。双对于经治疗、病情控制稳定的乙型肝炎受试者,若首次给药前根据当地检测HBV DNA病毒载量低于定量下限或<1000拷贝/mL(或<200IU/mL),经研究者评估后可能有资格参加研究。正在接受HBV病毒抑制治疗的受试者必须在整个研究治疗期间维持原治疗方案。对于未接受HBV病毒抑制治疗的受试者,必须由研究者进行评估或咨询肝病专家或其他相关医学专家,以确定是否需要在随机化前开始HBV病毒抑制治疗。

13. 筛选时HCV抗体检测为阴性或筛选时HCV抗体检测为阳性但随后HCVRNA检测为阴性的受试者有资格入组本试验。仅对HCV抗体检测为阳性的受试者进行HCVRNA检测。接受抗病毒治疗的受试者应在筛选HCV检测前完成抗病毒治疗>2周。13.哺乳期女性(愿意暂时中断母乳喂养的女性也将被排除在外)或经第1周期第1天前7天内进行的血清妊娠检查证实为已怀孕者。

14. 患有临床活动性中枢神经系统(CNS)转移,定义为未经治疗,或有症状,或需要糖皮质激素或抗惊厥药治疗以控制相关症状。然而,对于无症状的CNS转移受试者,入组此研究的条件是接受CNS定向放疗或手术后至少4周的影像学和神经学检查结果稳定,且正在接受稳定剂量或剂量下调的糖皮质激素治疗(相当于泼尼松剂量<10mg/天)。

15. 既往抗癌治疗的毒性未恢复,定义为毒性(脱发除外)未恢复至<1级(NCICTCAE5.0版)或基线水平。

16. 注:存在研究者认为与既往抗肿瘤治疗相关的慢性、稳定的2级毒性(定义为首次研究药物给药前至少3个月内未恶化至>2级,且已接受标准治宁)的受试者可入组本研究,例如:1)神经病变(>2级周围神经病变不符合队列2m的入组条件);

17. 疲劳:3)既往肿瘤免疫治疗的残留毒性:1级或2吸内分泌病,可能包括:甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进症、1型糖尿病、高血糖症、肾上腺功能不全、肾上腺炎、皮肤色素减退(白癜风)。

18. 在入组前5年内患有其他原发性恶性肿瘤,但已充分切除的非黑色素瘤皮肤癌(如已切除的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌)、经根治治疗的原位疾病(如宫颈或乳腺原位癌)、经根治治疗的其他实体瘤(如

19. 存在药物滥用或任何其他经研究者判定为可能增加受试者者的安全风险或干扰临床研究参与或评价的医疗状况。

20. 已知对研究药物或药物中的辅料存在超敏反应。

21. 研究者认为患者不适合参加本研究的其他原因。

22. 对于I期联合治疗组B和IIa期队列2g、2k、2m,存在难治性恶心和呕吐、慢性胃肠道疾病、无法吞咽制剂或既往接受过可能妨碍奥希替尼或卡培他滨充分吸收的重大肠道切除术的患者不符合入选资格。

开展地区：江西

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。