LB1410双抗PD1/TIM3实体瘤免疫I期

招募实体瘤受试者

药物介绍：注射用 LB1410，重组抗 PD1/TIM3 人源化双特异抗体

研究基本信息：

药物名称：LB1410

适应症：实体瘤

研究阶段：I期

用药方案：静脉给药，剂量递增，初始0.1-10mg/kg，每2-4周一次

药物机制：LB1410通过同时结合PD-1和TIM-3，阻断其与配体（如PD-L1、PD-L2、Galectin-9等）的相互作用，解除对T细胞活化的抑制。PD-1和TIM-3在肿瘤浸润淋巴细胞上常共表达，协同介导T细胞耗竭。双靶点阻断可协同恢复T细胞的增殖、细胞因子释放和细胞毒性功能，促进肿瘤微环境中免疫细胞的激活，从而增强抗肿瘤免疫应答。该机制旨在克服单一PD-1/PD-L1抑制剂的耐药性，提高疗效。

入选标准：

1. 符合入选本研究条件的患者，必须满足以下所有标准：

2. 签署知情同意书时，年龄 18 周岁及以上（包含 18 周岁），性别不限；

3. （仅适用于研究剂量递增阶段和安全扩展阶段）组织学或细胞学证实为晚期恶性实体瘤或淋

4. 巴瘤患者，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗；

5. 队列特殊入选标准

6. 队列 A（NSCLC）：既往接受过抗 PD1/抗 PD-L1 抗体和铂类药物化疗失败的组织学确诊的晚期或转移性NSCLC 患者；其中抗 PD1/抗 PD-L1 抗体原发耐药患者要求 PD-L1 和 TIM3 高表达；

7. 队列 B（不适合化疗的NSCLC）：既往经过抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗后继发耐药，且既往不适合铂类联合化疗治疗的 NSCLC患者；

8. 队列 C（CRC）：至少经过 2 线标准治疗失败的复发或转移的非微卫星不稳定的结直肠癌；

9. 队列 D（其他瘤种）：至少经过 2 线标准治疗失败的复发或转移的晚期食管鳞癌 、黑色素瘤、肾癌、肝癌、头颈鳞癌、尿道上皮癌、宫颈癌、子宫内膜癌，经典霍奇金淋巴瘤，其中至少一个既往治疗线包含抗 PD-1/PD-L1 抗体；其中抗 PD1/抗 PD-L1 抗体原发耐药患者要求 PD-L1 和 TIM3 高表达；

10. 队列 E（MSI-H 或 dMMR 晚期实体瘤）：经过抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗失败的复发或转移的 MSI-H 或 dMMR 晚期实体瘤；

11. 队列F（其他恶性肿瘤）：至少经过 2 线标准治疗失败的其他恶性肿瘤，其中至少一个既往治疗线包含抗 PD-1/PD-L1抗体；其中抗 PD1/抗 PD-L1 抗体原发耐药患者要求 PD-L1 和 TIM3 高表达；

12. 相关定义：

13.  继发耐药：既往抗 PD-1/PD-L1 抗体暴露时间 ≥ 6 个月；

14.  原发耐药：既往抗 PD-1/PD-L1 抗体暴露时间 < 6 个月；

15.  TIM3 高表达：经中心实验室组织检测 TIM3 淋巴细胞阳性率（CPS） ≥ 20%；

16.  PDL1 高表达：既往报告或经中心实验室组织检测 PDL1 TPS ≥ 10% 或 CPS ≥ 10。

17. 筛选期需提供肿瘤组织蜡块或病理活检切片白片，或允许在筛选期进行肿瘤组织活检取材供PD-L1 和 TIM3 等检测。近期获得的（肺癌尽量获取来自 6 个月内非放射区域的活检及手术标本，抗 PD1/抗 PD-L1 抗体使用后进展的患者尽量获取进展后标本）、适合生物标志物测定的含肿瘤组织的福尔马林固定、石蜡包埋组织块，或至少 8-10 张未染色的肿瘤组织白片（新鲜制备）；少于 8 张片子时，经申办者和研究者商量同意后也可入组；

18. ECOG 评分 0-1；

19. 预期生存期>12 周的患者；

20. 至少有一个可评估的肿瘤病灶（实体瘤根据 RECIST1.1，淋巴瘤根据 RECIL2017）；

21. 首次给药前 7 天内患者必须有足够的血液学和器官功能水平，满足以下要求：

22. 血液学:

23. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板计数（BPC）≥100×109/L 或大于实验室的正常值下限；肝癌患者血小板计数≥75×109/L；血红蛋白≥9.0 g/dL（在首次给药前 14 天内未输血）；

24. 肝脏:总胆红素≤1.5 x ULN（Gilbert’s 综合征、肝癌或肝转移受试者总胆红素≤3 x ULN）；转氨酶（ALT/AST）≤3 x ULN（肝癌或肝转移受试者≤5 x ULN）；对于肝癌或肝转移受试者，需排除转氨酶（ALT/AST）≥3 x ULN 且总胆红≥1.5x ULN 的情况；

25. 肾脏:血清肌酐≤1.5×ULN；且血清肌酐清除率≥50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault formula 计算）；

26. 凝血功能：国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN；

27. 育龄期女性或男性受试者必须同意在签署知情同意后、研究期间及 LB1410 最后一次给药后6 个月内，受试者本人及男性受试者的伴侣采取有效的避孕措施

28. 患者能够理解并自愿签署知情同意书；

29. 患者能够并愿意遵守预定的访视、治疗计划、实验室检查和其他与研究相关的程序

排除标准：

1. 如果患者符合以下任一排除标准，则无资格参与研究：

2. 在使用试验药物之前、期间怀孕或研究结束后 6 个月内打算怀孕的妇女；正在哺乳的妇女；有生育潜力但不愿意使用高效避孕方法的人；

3. 持续或近期（5 年内）有明显的自身免疫性疾病，需要进行全身免疫抑制治疗者；

4. 在首次使用 LB1410 前 28 天内接受抗癌治疗或研究性治疗（如化疗、放疗、手术、免疫治疗、靶向治疗、生物治疗、激素治疗等），因甲状腺功能减退使用激素、雌激素替代治疗或抑制血清睾酮水平所需的 LHRH 激动剂，有限的姑息性放射治疗除外；或 14 天内使用过抗癌中药；

5. 既往用过 PD1 单抗且用过 TIM3 单抗（同时或序贯均包括）的患者，单独用过其中一种的患者可以纳入；

6. 在首次使用 LB1410 之前的 2 周内需要接受系统性皮质激素（> 10 mg/天强的松，或相当剂量的其他皮质激素）或免疫抑制剂治疗；

7. 活动性感染，包括已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或活动性乙型肝炎（HBV DNA> 1000 拷贝/mL 或 200 IU/mL）或丙型肝炎病毒（HCV）感染等；

8. 过去 3 年内曾患过恶性疾病（本试验拟研究的目标恶性肿瘤除外）。根据研究者判断，宫颈原位癌、浅表性或非浸润性膀胱癌、或基底细胞癌、或鳞状细胞癌等病史的受试者可纳入；

9. 有抗体治疗过敏反应或急性超敏反应史，或已知对 LB1410 的任何成分过敏的患者；

10. 有症状或不受控制的脑转移、脊髓压迫或软脑膜疾病需要同时治疗，包括但不限于手术、放疗和/或皮质类固醇（使用抗惊厥药物的患者除外）；

11. 既往抗肿瘤治疗过程中发生的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价 1 级及以下（脱发、周围神经病变和耳毒性除外，其相应排除标准为尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价 3 级及以下）；

12. 有器官移植史；

13. 从任何既往的手术中恢复不充分，或在试验药物治疗前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检）；

14. 心血管功能障碍或有临床意义的心血管疾病，包括以下任何一种：有临床意义和/或未控制的心血管疾病，如需要治疗的充血性心力衰竭（NYHA> II级）、未能控制的高血压（休息状态下的血压≥160/100 mmHg）或有临床意义上的心律失常；心电图检查女性 QTc >470 毫秒、男性>450 毫秒，或先天性长 QT 综合征，研究之前 3 个月内发生过急性心肌梗死或不稳定心绞痛；

15. 间质性肺疾病或间质性肺炎，包括具有临床意义的放射性肺炎（即影响日常生活活动或需要治疗干预）；

16. Ⅰ型糖尿病或血糖控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者；

17. 研究者认为给予试验药物可能导致以下情况发生：增加受试者风险、或影响毒性评估、或无法解释的潜在医疗状况；

18. 入组前 1 年内有活动性结核感染病史的患者；

19. 既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆，依从性差者；

20. 既往有胃肠道慢性炎症病史，筛选时任何活动性炎症，或既往使用免疫治疗后出现 3 级及以上胃肠道反应者；

21. 研究者认为不适合参加本临床试验。

开展地区：上海

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。