HMPL-760联合方案复发难治DLBCL III期

招募淋巴瘤受试者

药物介绍：BTK

研究基本信息：

药物名称：HMPL-760

适应症：淋巴瘤

研究阶段：III期

用药方案：HMPL-760联合R-GemOx（利妥昔单抗、吉西他滨、奥沙利铂），每日口服

药物机制：HMPL-760作为BTK抑制剂，与BTK的活性位点共价结合，不可逆地抑制BTK激酶活性，从而阻断BCR信号通路及其下游NF-κB、MAPK等促生存信号，诱导淋巴瘤细胞凋亡。在DLBCL中，非生发中心（non-GCB）亚型常伴有慢性活化性BCR信号，对BTK抑制敏感。联合化疗可能通过抑制肿瘤微环境中的B细胞存活信号，增强化疗药物的抗肿瘤作用。

入选标准：

1. 符合以下标准的患者才能入选：

2. 签署ICF,能够遵循研究方案的要求；

3. 年龄≥18岁；

4. ECOG体力状态评分为0～2分；

5. 经组织病理学确诊的DLBCL,其中，须基于Hans分型法，根据细胞来源 明确分型为GCB或non-GCB[活化B细胞(ABC)亚型或无法分类型];

6. 既往经一线全身化疗、免疫疗法、免疫化疗方案治疗后为复发或难治且不适合移植的DLBCL患者；

7. 研究者判断患者当前病情需要进一步治疗；

8. 患者至少需有一个双径可测量的病灶，即在计算机断层扫描/磁共振成像 (CT/MRI)检查中至少存在某一病灶长径>1.5 cm或结外病灶任一长径>1 cm;

9. 预期存活时间超过12周；

10. 有生育能力的女性患者必须从筛选至HMPL-760/安慰剂末次用药60天内 或利妥昔单抗末次用药12个月内或吉西他滨末次用药6个月内或奥沙利 铂末次用药9个月内(以后发生者为准)使用高效避孕措施(更多信息见 方案附件2);并同意在此期间不以生殖为目的捐献卵子(或卵母细胞)。 患者不得处于哺乳期，且妊娠试验结果必须为阴性(如果有生育能力)。 不能排除HMPL-760与激素类避孕药发生相互作用的可能性，故使用激 素避孕药必须辅以屏障法(首选男用避孕套);

11. 女性伴侣具有生育能力的男性患者必须同意在研究期间和HMPL-760/安 慰剂末次用药60天内或利妥昔单抗末次用药12个月内或吉西他滨末次 用药3个月内或奥沙利铂末次用药6个月内(以后发生者为准)采取屏障 避孕法。患者在此期间不允许捐献或冷冻精子。

排除标准：

1. 符合下列条件中任何一条标准，则须排除出本研究计划：

2. 惰性淋巴瘤向DLBCL转化史；

3. 原发纵隔B细胞淋巴瘤；

4. 已知有原发性或继发性中枢神经系统淋巴瘤(CNSL)或存在提示CNSL 的临床症状的患者；

5. 已知或疑似有嗜血细胞性淋巴细胞增生症(HLH)病史；

6. 既往接受过R-GemOx或GemOx治疗，或BTK抑制剂治疗；

7. 禁忌使用利妥昔单抗、吉西他滨和奥沙利铂的患者；

8. 既往应用CD20单抗出现需要住院治疗或复苏抢救的超敏反应/速发过敏 性反应 ；

9. 妊娠(筛选期妊娠检测阳性)或正在哺乳的女性；

10. 符合以下血液学检查异常：

11. · 中性粒细胞绝对计数<1.0×10⁹L;

12. · 血红蛋白<90 g/L;

13. · 血小板<75×10⁹/L;

14. 注：以上实验室检查前7天内不可接受输血、血液制品，未使用粒细胞 集落刺激因子(G-CSF)及其他造血刺激因子纠正。如果该患者由于研 究疾病导致血液学不满足要求，如广泛的骨髓受累或研究者认为继发于DLBCL脾受累的脾功能亢进，则上述检查值满足：血红蛋白≥80 g/L, 血小板≥50×10⁹/L,可进行入组。

15. 器官功能不足，定义如下：

16. · 血清总胆红素(TBIL)高于正常值参考范围上限(ULN)的1.5倍， 但不包括以下患者：

17. Gilbert疾病患者，并且丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天门冬氨酸氨 基转移酶(AST)正常，血清TBIL不高于ULN的3倍。

18. · AST或ALT>2.5倍ULN,下列情况除外：

19. 有淋巴瘤肝浸润的患者，AST及ALT≤5×ULN可入组。

20. · 估计肌酐清除率[即估计肾小球滤过率(eGFR)根据Cockcroft-Gault 法]<30 mL/min;

21. (140-年龄)×(体重kg)×(0.85,如果为女性)/ 72×[血清肌酐(mg/dL)]

22. · 国际标准化比值(INR)>1.5×ULN或活化部分凝血活酶时间 (aPTT)>1.5×ULN,正在接受抗凝治疗的患者不适用；

23. · 血清淀粉酶或脂肪酶>1.5×ULN且研究者判断有临床意义。

24. 近5年内患有其他原发性恶性肿瘤的患者，除外已治愈者以及下列接受 过根治性治疗的非侵袭性肿瘤患者：皮肤基底细胞癌、皮肤宫颈鳞状细 胞癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌、无已知转移性病灶的无症状前列腺癌 且无需治疗或仅需要激素治疗，并在分组≥1年前具有正常前列腺特异性 抗 原 ；

25. 目前已知的肝病病史，包括肝硬化、酒精肝，已知人类免疫缺陷病毒 (HIV)、乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)的活动性感染 ：

26. · HBV感染[乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性或乙型肝炎病毒 核心抗体(HBcAb)阳性]但HBVDNA聚合酶链式反应(PCR)检测结果≤5000拷贝/mL或≤1000IU/mL,则可入组；此类患者需要每 周期进行HBV DNA PCR检测且需要继续抗病毒治疗；

27. · HCV血清学阳性的患者，仅当HCV RNA检测为阴性可入组。

28. 合并巨细胞病毒(CMV)感染(IgM阳性)的患者，需完善CMVDNA的 PCR检测，阴性才可入组；

29. 已知或疑似慢性活动性EB病毒感染；

30. 疑似或潜伏状态结核病；

31. 已知既往有药物导致的间质性肺病病史者需排除，但基线时肺功能正常 者可入组；17.已知既往进行性多灶性白质脑病；

32. 符合下列任一条心脏功能相关标准：

33. · 各种有临床意义的心律异常或传导异常，需要临床干预；

34. · 各种有临床意义的心血管疾病，包括入组前6个月内的急性心肌梗 死、不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥手术，美国纽约心脏病学会(NYHA)分级为2级以上(含2级)的充血性心力衰竭，左室射血 分数(LVEF)<50%,或未控制的高血压，即收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg等；

35. · 先天性长QT综合征或矫正后Q-T间期(QTcF)>480毫秒；

36. 注：QTcF=QT/³RR

37. · 当前使用已知能造成QT间期延长或尖端扭转型室性心动过速的药 物(请登录http://www.crediblemeds.org查看完整列表)。

38. 首次研究药物给药前4周内进行过重大手术；或预期研究期间需进行手 术(用于诊断的手术除外);

39. 首次研究药物给药前4周内接种活疫苗者，或预期在研究期间需要接种 活疫苗者；

40. 首次研究药物给药前6个月内有中风或短暂性脑缺血发作病史；

41. 首次研究药物给药前3个月内接受过自体造血干细胞移植；

42. 首次研究药物给药前6个月内接受过异基因造血干细胞移植或实体器官 移植或有任何活动性移植物抗宿主病的依据；

43. 首次研究药物给药前8周内出现过重要脏器出血史，包括消化道出血、脑 出血、咯血等；

44. 存在已知的出血风险，如凝血因子缺乏、血管性血友病等；或患者正接 受维生素K拮抗剂(华法林)治疗；

45. 首次研究药物给药前4周或5个半衰期(以较短者为准)内接受过抗肿瘤 治疗(化疗、靶向治疗、免疫治疗、CAT-T或抗肿瘤疫苗等);或仅存在一个可测量病灶的患者在首次研究治疗之前3个月内该可测量病灶接 受过放射治疗；

46. 首次研究药物给药前2周内服用细胞色素酶P450(CYP)3A4强诱导剂或 强抑制剂(对于贯叶连翘为3周);

47. 首次研究药物给药前4周内使用过免疫抑制药物，不包括局部糖皮质激 素或生理剂量的系统性糖皮质激素(即不超过10 mg/天泼尼松或等效剂 量的其他糖皮质激素);

48. · 允许皮质类固醇治疗癌症症状，在为控制淋巴瘤相关症状开始研究 治疗前，患者可接受短暂(≤7天)的全身类固醇治疗(≤10mg/天等 效剂量泼尼松);· 允许皮质类固醇治疗既往遗留的毒性反应。

49. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复到≤1级水平(脱发和食欲减退除 外 ) ;

50. 需要治疗的活性自身免疫性疾病，排除自身免疫性肝炎、系统性红斑狼 疮、类风湿关节炎、炎性肠病(如克罗恩病或溃疡性结肠炎)、干燥综 合征、多发性硬化和肾小球肾炎病史；

51. · 自身免疫性相关甲状腺功能减退的患者在接受稳定剂量的甲状腺 替代激素治疗状态下可入组；

52. · 接受胰岛素治疗且病情控制良好的I型糖尿病患者可入组。

53. 具有临床意义的活动性感染(活动性感染定义为：患者的感染性疾病当 前存在明显的感染相关症状；或相关致病病原体被证明当前处于快速倍 增状态；具有临床意义指：研究者认为需要药物干预，且评估预期会严 重影响HMPL-760联合用药实施的感染状态);

54. 无法口服药物，既往手术史或严重的胃肠道疾病如吞咽困难、活动性胃 溃疡等，研究者认为可能影响研究药物的吸收；

55. 研究者判断的患者参加本临床研究的依从性不足；

56. 任何其它疾病，代谢异常，体格检查异常或有显著临床意义的实验室检 查异常，根据研究者判断，有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的 某种疾病或状态，或者将会影响研究结果的解读，或者使患者处于高风 险的情况。

开展地区：云南

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。