LBL-024 联合用药治疗转移性结直肠癌多线

招募转移性结直肠癌受试者

药物介绍：LBL-024是一款由南京维立志博研发的PD-L1/4-1BB双特异性抗体，属于双抗类肿瘤免疫治疗药物。其靶向PD-L1与4-1BB两个免疫检查点分子，适应症覆盖晚期实体瘤，包括转移性结直肠癌（CRC）、非小细胞肺癌、胆道癌等。结直肠癌是全球高发恶性肿瘤，转移性CRC多线治疗失败后可选方案有限，免疫治疗在微卫星稳定（MSS）型CRC中获益有限，LBL-024通过双靶点协同有望拓展免疫治疗在该人群中的应用。

研究基本信息：

药物名称：LBL-024

适应症：转移性结直肠癌

研究阶段：I期,II期

用药方案：LBL-024联合用药方案：LBL-024 15mg/kg，每3周一次（Q3W），静脉输注；联合用药按方案规定剂量给药，每3周为一个治疗周期，直至疾病进展或不可耐受毒性。

药物机制：LBL-024同时靶向PD-L1和4-1BB：一方面通过阻断PD-L1与PD-1结合，解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制；另一方面通过结合4-1BB（CD137）共刺激分子，激活T细胞和NK细胞，促进其增殖、存活及细胞因子释放，增强抗肿瘤免疫应答。该双抗设计旨在将4-1BB的免疫激活作用限制在PD-L1高表达的肿瘤微环境内，从而在增强抗肿瘤活性的同时降低系统性毒性。

入选标准：

1. (1)同意遵循试验治疗方案、访视计划和实验室检查，及遵守方案的其他要求，自愿入组，并书面签署知情同意书；

2. (2)签署知情同意书时年龄 18~75周岁（包含边界值）；

3. (3)东部肿瘤协作组织体力状况评分（ECOG PS）为 0~1分（标准见附录 1）；

4. (4)预期生存时间至少 12周；

5. (5)组织学或细胞学证实不能行根治性手术切除或局部治疗的转移性或复发性结直肠腺癌；

6. 队列一：

7. ① 既往标准治疗失败的转移性或复发性 CRC。标准治疗必须包括以奥沙利铂为基础的至少两种细胞毒性药物的联合化疗和以伊立替康为基础的至少两种细胞毒性药物的联合化疗。治疗失败的定义：接受治疗中或之后出现疾病进展。所有因药物不耐受而改变治疗方案的不算作治疗失败；

8. ② 既往针对 CRC接受过针对非转移性疾病以治愈为目的诱导化疗、同期放化疗或辅助/新辅助化疗的，若疾病进展发生在末次治疗后<6个月，则该治疗被视为系统性治疗失败。

9. 队列二：

10. 未经系统性治疗的不能行根治性手术切除或局部治疗的转移性或复发性 CRC，对于既往接受过诱导化疗、同期放化疗或辅助/新辅助化疗的参与者，若疾病进展发生在末次治疗后＞6个月，则可以入组；

11. (6)依据 RECIST 1.1标准评价，要求参与者具有至少 1个可测量病灶（标准见附录 2）；放疗后病灶不可以作为靶病灶，除非影像学证明明确进展；

12. (7)同意筛选期提供存档肿瘤组织【约 8张（≥5张）新切的未染色 FFPE切片】及相应的病理报告。若存档样本不可用或被认为不适用，则需在筛选期进行新鲜活检。

13. (8)经研究中心或中心实验室检测 PD-L1表达阳性（CPS≥1）（适用于 Ⅰb期队列一A）或阴性（CPS＜1）（适用于 Ⅰb期队列一 B）；

14. (9)有足够的器官和骨髓功能，符合以下实验室检查结果：

15. ①骨髓功能（首次使用研究药物前 4周内未输血或血制品，2周内未使用 G-CSF、GM-CSF等集落刺激因子，未使用药物纠正）：中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×10⁹/L；血小板（PLT）≥100×10⁹/L；血红蛋白（HGB）≥90 g/L；

16. ②肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤1.5倍正常值上限（ULN）；无肝转移患者，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5倍 ULN，存在肝转移者要求 ALT和 AST≤5倍 ULN；

17. ③肾功能：血清肌酐清除率（CrCl）≥50 mL/min（采用 Cockcroft-Gault公式计算 CrCl见附录 4）；

18. ④凝血功能：国际标准化比率（INR）≤1.5倍 ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5倍 ULN；

19. ⑤尿蛋白：筛选时尿常规检测尿蛋白≥2+的患者，应进行 24小时尿液采集且24小时尿蛋白定量<1g；

20. (10)具有生育能力的男性和育龄期女性愿意从签署知情同意书开始至试验药物末次给药后 6个月内采取高效避孕措施（包括禁欲、宫内节育器、各类激素避孕、正确使用避孕套等）；育龄期女性包括绝经前女性和绝经后 2年内的女性。育龄期女性在首次试验药物给药前 7天内的血妊娠检测结果必须为阴性。

排除标准：

1. (1)组织学或细胞学病理证实为其他病理类型，如鳞状细胞癌、肉瘤、未分化癌、胃肠间质瘤、神经内分泌癌等；

2. (2)经组织学或细胞学确诊的已知微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复功能缺陷（dMMR）的结直肠腺癌；

3. (3)已知 RAS野生型且 BRAF V600E突变的结直肠癌患者（适用于队列二）；

4. (4)既往接受相关抗肿瘤治疗排除标准：

5. 队列一：

6. ①曾经接受过呋喹替尼或瑞戈非尼的治疗；

7. ②曾经接受过 4-1BB及其他免疫检查点激动剂或免疫细胞治疗等针对肿瘤免疫作用机制治疗的患者；

8. 队列二：

9. ①曾经接受过 PD-1/L1、4-1BB及其他免疫检查点激动剂或免疫细胞治疗等针对肿瘤免疫作用机制治疗的患者；

10. ②既往接受过针对 EGFR或 VEGF/血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶点的靶向药物的新辅助或辅助治疗（包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、瑞戈非尼、呋喹替尼等）；

11. (5)肿瘤侵犯周围重要脏器及血管（如心脏及心包、气管、食管、主动脉、上腔静脉、下腔静脉、门静脉主干等），存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘或肠瘘等风险的参与者；

12. (6)首次给药前 6个月内存在严重食管胃底静脉曲张，严重溃疡，伤口未愈，胃肠穿孔，腹瘘，腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史，如果穿孔或瘘管已经经过切除或修补等治疗，且经研究者判断疾病完全愈合，可允许入组；

13. (7)当前存在显著的胃肠梗阻的影像学或临床表现；存在腹腔内游离气体，且无法归因于近期穿刺术或局部手术操作；

14. (8)已知活动性中枢神经系统（CNS）转移：

15. a) 先前治疗过的脑转移的患者（如手术、放疗），如果治疗结束后临床稳定（如无新的或扩大的脑转移病灶）至少 4周（从首次给予研究药物开始起计算），且研究药物给药前 14天停用皮质类固醇激素和抗惊厥药物，则允许入组；

16. b) 未经治疗的、无症状的脑转移患者（即无神经系统症状、且不需要皮质类固醇激素或抗惊厥药物治疗、且无脑转移灶周围水肿、且病变≤1.5 cm）可以入组；

17. (9)已知存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫；

18. (10)存在临床不可控制的胸腔积液、心包积液、腹水，需要反复引流或医疗干预者；

19. (11)活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）病史；

20. (12)无法吞咽、吸收不良综合症，或不可控的恶心、呕吐、腹泻或其他严重影响药物服用和吸收的胃肠道疾病（仅适用于队列一随机对照扩展期）；

21. (13)首次给药前 1个月内发生慢性阻塞性肺病急性加重；

22. (14)有间质性肺病，包括但不限于间质性肺炎、肺纤维化（除外不需要激素治疗的放射性肺纤维化）等；

23. (15)研究治疗开始前 3个月内发生血栓形成或血栓栓塞事件，例如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作、脑出血、脑梗死）、深静脉血栓、肺栓塞；

24. (16)首次给药前 28天内除诊断肠癌之外有其它大手术，或预计在研究期间需要进行大手术；

25. (17)筛选前 3年内患有另一种恶性肿瘤，经过根治性治疗的、局部可治愈癌除外，如基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺原位癌等；

26. (18)首次给药前 4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；在首次给药前两周内接受过全身抗感染治疗的活动性感染(不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗)；

27. (19)妊娠期或哺乳期女性；

28. (20)已知有精神疾病（妨碍理解或做出知情同意）、药物滥用、酗酒或吸毒史；

29. (21)有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

30. ①有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等；

31. ②静息状态下，经 Fridericia法校正的 QT间期（QTcF）：男性>450 ms，女性>470 ms（校正公式见附录 4）；

32. ③首次给药前 6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他 3级及以上心脑血管事件；

33. ④存在美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥Ⅱ级的心力衰竭（见附录 5）或左室射血分数（LVEF）<50％，或有其他研究者判断具有高风险的结构性心脏病；

34. ⑤临床无法控制的高血压[当前存在高血压且经口服降压药物治疗后反复出现如下情况，收缩压≥160 mmHg和/或舒张压≥100 mmHg（队列一随机对照扩展期：收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）]；

35. (22)先前接受放疗、系统性抗肿瘤治疗（化疗、靶向治疗等）、手术、消融等，在治疗完成后距首次给药不足 4周（针对骨转移姑息性放疗不足 2周）；接受NMPA已批准上市用于抗肿瘤治疗的现代中药制剂治疗等抗肿瘤治疗不足 2周；在首次使用研究药物前 2周内使用过免疫调节药物，包括但不限于胸腺肽、白介素、干扰素等；首次给药前 1周内或正在使用阿司匹林（>325 mg/日）或其他抗血小板药物（如氯吡格雷、噻氯匹定、双嘧达莫和西洛他唑等）；

36. (23)目前正在使用或首次给药前 7天内曾出于治疗目的使用全剂量口服或注射抗凝药物或溶栓药物。允许针对开放的静脉输液系统进行预防性抗凝治疗，只要在首次给药前前 14天内药物活性使国际标准化比值（INR）<1.5×正常值上限 ULN和部分凝血活酶时间（APTT）在正常范围内即可。允许预防性使用低分子量肝素（即，依诺肝素 40 mg/天）；

37. (24)既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至 NCI CTCAE 6.0版 0级或 1级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的参与者（例如听力损失），可能会被纳入研究。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的参与者，可能会被纳入研究。注：对于队列二既往使用奥沙利铂化疗时发生 NCI CTCAE 6.0版 3级及以上神经毒性的不允许入组；

38. (25)在首次使用研究药物前 4周内，参与过其他干预性临床研究并接受了试验药物治疗；或预计在本研究期间可能要接受计划外的其他任何形式的全身或局部抗肿瘤治疗；

39. (26)已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史或已知对所有研究药物或其任何成份有过敏或超敏反应史的患者；

40. (27)在首次使用研究药物前 2周内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松>10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）；

41. (28)在首次使用研究药物前 2周内或 5个药物半衰期内（以更长时间为准）接受过CYP3A4强效抑制剂或 CYP3A4强效诱导剂（详见附录 6），研究期间需要继续接受这些药物治疗的患者（仅适用于队列一随机对照扩展期）；

42. (29)在首次给药前 4周内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如临床活动性咯血（定义为咳出或咯出≥1茶匙鲜血或小血块或只咳血无痰液，允许痰中带血者入组）、消化道出血、出血性胃溃疡（如内镜下显示病灶活动性出血征象）、鼻腔出血（不包括鼻衄出血及回缩性涕血）、脉管炎等；筛选期影像学显示肿瘤包绕重要血管或存在明显坏死、空洞，且研究者认为参与研究可能会引起出血风险；

43. (30)在首次给药前 3个月内，出现其他出血事件≥CTCAE 3级的患者；

44. (31)既往需要长期接受治疗性抗凝治疗的患者（例如房颤患者满足 CHADS2评分≥2分）；

45. (32)存在伤口不愈合、活动性消化性溃疡或骨折；

46. (33)首次给药前 4周内或计划在研究治疗期间及末次给药后 4周内接受活疫苗接种者，活疫苗包括不限于：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘、黄热病、狂犬病、卡介苗芽孢杆菌（BCG）和伤寒疫苗等；

47. (34)患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如重症肌无力，肌炎，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），临床稳定的自身免疫甲状腺病、I型糖尿病患者除外；

48. (35)活动性乙肝（定义为筛选期乙肝病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时检测到 HBV-DNA检测值≥500 IU/mL或 2500拷贝/mL）或活动性丙肝（定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果呈阳性，HCV-RNA水平高于检测下限）的患者；注：非活动性乙型肝炎表面抗原携带者，治疗后稳定的乙型肝炎患者（HBV DNA< 500 IU/mL或< 2500拷贝/mL）可以入组。可检测到乙型肝炎表面抗原或可检测到 HBV DNA的患者应根据治疗指南进行管理，详见 5.8章节；

49. (36)同种异体器官移植病史或异体造血干细胞移植史；

50. (37)有免疫缺陷病史，包括 HIV抗体检测阳性；

51. (38)研究者认为患者存在其他可能影响依从性或不适合参加本研究的情况。

开展地区：广东

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。