Ac-PSMA-XT PSMA靶向前列腺癌后线I/II期

招募前列腺癌受试者

药物介绍：[225Ac]Ac-PSMA-XT 注射液是一种放射性配体药物（RLT），由锕-225（Ac-225）放射性同位素与靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的小分子配体偶联而成。该药物针对PSMA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC），适用于既往经雄激素受体通路抑制剂（ARPI）和紫杉烷类药物治疗失败的患者。其设计旨在通过PSMA介导的靶向递送，将高能α粒子精准传递至肿瘤细胞，从而发挥抗肿瘤作用。

研究基本信息：

药物名称：Ac-225

适应症：前列腺癌

研究阶段：I期,II期

用药方案：[225Ac]Ac-PSMA-XT注射液静脉输注，剂量和频率依据临床方案确定

药物机制：该药物的作用机制基于PSMA在肿瘤细胞表面的高表达。小分子配体与PSMA结合后，药物被肿瘤细胞内化，随后Ac-225衰变释放α粒子，导致DNA双链断裂，引发肿瘤细胞凋亡。α粒子具有高线性能量转移（LET）和短射程，可精准杀伤靶细胞并减少对周围正常组织的损伤。同时，该机制可能通过旁观者效应和免疫原性细胞死亡激活抗肿瘤免疫应答。

入选标准：

1. 对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书；

2. 年龄大于 18周岁，男性；

3. 基线 ECOG评分 0~2；

4. 预计生存期至少 6个月；

5. 经组织病理学和/或细胞学证实为前列腺癌；混合组织学（如包含神经内分泌、小细胞成分等）受试者不符合标准；

6. PSMA PET/CT显像阳性，定义为软组织病灶或骨转移灶的 SUVmax≥肝脏 SUVmean（正常肝脏 SUVmean：测量区域的选取建议优先选择肝右叶无转移瘤区域，需尽量避开大血管，测量时选择直径约 3cm的感兴趣区）。

7. a)对于存在软组织病灶（伴或不伴骨病灶）的受试者，具有符合相应条件的软组织病灶，必须满足以下 5项描述中对应的要求，才能被视为符合入组条件：

8. 必须至少存在 1个 PSMA PET/CT阳性病灶（骨内或骨外），大小不限；

9. 所有短轴直径≥ 25 mm的淋巴结必须为 PSMA PET/CT阳性；

10. 所有最长径≥ 10 mm且伴有软组织成分的骨转移灶必须为 PSMA PET/CT阳性（允许存在不伴有软组织成分的 PSMA阴性骨转移灶）；

11. 所有最长径≥ 10 mm的实体器官（例如肺、肝、肾上腺等）转移灶必须为 PSMA PET/CT阳性；

12. 所有前列腺内病灶，无论大小，必须为 PSMA PET/CT阳性；

13. b)对于仅有骨转移的患者，至少有 1处骨转移灶必须为PSMA PET/CT阳性；

14. 血清/血浆睾酮必须处于去势水平（< 50 ng/dL或< 1.7 nmol/L）；

15. 既往使用过至少 1种 2代新型内分泌治疗（包括阿比特龙、恩扎卢胺、阿帕他胺、达罗他胺、瑞维鲁胺等）且治疗期间必须出现疾病进展；

16. 既往接受多西他赛治疗且治疗期间发生疾病进展；

17. 患有进展性 mCRPC。确诊的进展性 mCRPC至少需符合以下标准之一：

18. • 血清/血浆 PSA进展： PSA较之前至少 1周测定的参考值连续 2次升高，起始最低值为 2.0ng/mL；确认的 PSA升高是疾病进展的唯一指征，则起始最低值为 1.0 ng/mL；

19. • 软组织进展：所有靶病灶直径总和（淋巴结病灶取短径、非淋巴结病灶取长径）较治疗开始以来的最小总和增加 ≥20%，或出现一个或多个新病灶；

20. • 骨病灶进展：2个新发病灶；仅骨扫描阳性定义为存在骨转移性疾病（符合 2+2 PCWG3标准， Scher et al 2016）。

21. 在研究治疗开始前 ≤ 28天基于常规影像学检查获得的筛选/基线 CT、MRI或骨扫描影像中存在 ≥ 1处转移性病灶；

22. 既往抗肿瘤治疗（如既往化疗、放疗、免疫治疗等）的毒性恢复到≤2级水平（脱发除外）；

23. 器官的功能水平符合下列要求：

24. a) 骨髓储备

25. • 白细胞计数≥2.5×109/L或中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；

26. • 血小板≥100×109/L；

27. • 血红蛋白≥90g/L；

28. b) 肝功能

29. • 总胆红素≤1.5×正常值上线（×ULN）；患有 Gilbert综合征受试者，总胆红素≤3.0×ULN；

30. • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3×ULN（肝转移受试者 ALT和AST≤5×ULN）；

31. c) 肾功能

32. 血清/血浆肌酐≤1.5 ×ULN或肌酐清除率（使用 CKD-EPI公式计算）≥ 60 mL/min。

33. 白蛋白> 30g/L；

34. 具备生育能力的受试者（和伴侣）自愿在治疗期间和末次使用试验用药品后 6个月内使用有效的避孕方法，例如避孕套、口服或注射避孕药物等。

排除标准：

1. 既往接受过 PSMA靶向放射性配体治疗；

2. 首次给药前 6个月内曾接受过下列任何治疗：锶-89、钐-153、铼-186、铼-188、镭-223、半身照射治疗；

3. 首次给药前 28天（或 5倍治疗半衰期，以时间较长者为准）内接受过任何获批或试验用药物/全身性抗肿瘤治疗（例如，其他同时接受的化疗、试验用治疗、免疫治疗或生物治疗，包括单克隆抗体）；

4. 既往 mCRPC阶段接受过任何试验药物；

5. 其他同时进行的细胞毒性化疗、免疫疗法、放射性配体疗法或研究性疗法；

6. 输血或使用骨髓刺激剂，唯一目的是使受试者符合研究入选标准；

7. 已知对研究药物或其类似物的成分过敏；

8. 具有中枢神经系统转移病史且存在神经功能不稳定、有症状表现或正在接受皮质类固醇治疗以维持神经功能的患者。

9. ●中枢神经系统转移患者既往接受过手术、放疗或伽马刀治疗的，如果在首次给药前至少 4周内临床稳定且无需类固醇治疗至少 14天，可以参与研究。根据这一定义，稳定的脑转移应在研究治疗首次给药前确定。对于在筛选期首次发现 CNS转移的受试者，研究者应考虑推迟研究治疗并治疗脑部病变，完成治疗至少 4周后重复影像学检查（这种情形下，可能需要重复所有筛选期检查），以记录 CNS转移的稳定性。

10. 对于存在硬膜外病变、脊髓管病变及既往脊髓受累的患者，若相关病灶已接受治疗、病情稳定且无神经功能障碍，则符合入选条件。

11. 基线骨扫描呈超级显像；

12. 存在脊髓压迫症状，或临床或放射学检查结果提示即将发生脊髓压迫；

13. 研究者判定存在严重疾病，包括但不限于纽约心脏协会 III级或 IV级充血性心力衰竭、药物无法控制的不稳定型心绞痛、先天性长 QT综合征病史、未控制的感染、已知活动性乙肝或丙肝或其他研究者认为会影响研究参与或合作的重大合并症：

14. •人免疫缺陷病毒（HIV）感染者中若艾滋病相关风险较低者，可参与本试验；

15. •乙型肝炎[乙肝表面抗原阳性或乙肝核心抗体阳性，且乙肝病毒（HBV）-DNA高于 500IU/mL或 2000 copies/mL]或丙型肝炎[丙肝抗体阳性，且丙肝病毒（HCV）-RNA高于 ULN检测值]或肝硬化者；

16. •在首次给药前 4周内发生严重感染（包括但不限于需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎）或在首次给药前 2周内发生需要全身抗生素治疗的伴发感染；

17. •合并具有临床意义的心律失常，例如持续性室性心动过速、完全性左束支传导阻滞、高级别房室传导阻滞（例如双束支传导阻滞、Mobitz II型和三度房室传导阻滞）；

18. •家族性长 QT综合征病史或已知家族性尖端扭转型室速病史 ；

19. •心脏或心脏复极异常，包括以下任一情况：在开始研究治疗前 6个月内有心肌梗死（MI）、心绞痛或 CABG病史 。

20. 同时患有其他可能影响预期寿命或干扰疾病评估的恶性肿瘤。既往恶性肿瘤已接受充分治疗且在入组前3年以上保持无病且无需治疗或患有已充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌或浅表性膀胱癌不作为排除标准；

21. 首次给药前 2周内使用中药抗肿瘤治疗；

22. 无法控制的并发膀胱出口梗阻或尿失禁。注：允许患有膀胱出口梗阻或尿失禁但可通过现有最佳标准治疗（如引流等）进行有效控制的参与者；

23. 已知或疑似携带致病胚系或体细胞同源重组修复（HRR）基因突变或既往接受过 PARPi治疗；

24. 若存在已知能预测更好治疗效果的基因突变或生物标志物（如 AR-V7或 BRCA），则可接受除 ARDT以外的其他治疗方案 ；

25. 可能干扰研究目的和评估的躯体或精神疾病；

26. 在研究治疗期间及停药后 14周内，有性行为的男性参与者若不愿在性行为时使用避孕套。所有有性行为的男性参与者均需使用避孕套，以防止其成为孩子的父亲，并避免通过精液将研究药物传递给伴侣。此外，男性参与者在上述时间段内不得捐献精子。若当地法规要求采用不同于上述避孕方法的措施来预防怀孕，则以当地法规为准，具体要求将在知情同意书中详细说明；

27. 无法理解并遵守研究说明和要求。

开展地区：广西

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。