FXS887 ATR抑制剂实体瘤经治I期

招募实体瘤受试者

药物介绍：FXS887是一种口服小分子ATR（共济失调毛细血管扩张症和Rad3相关蛋白）激酶抑制剂，属于DNA损伤应答（DDR）靶向药物。ATR是细胞应对DNA复制压力和DNA损伤的关键激酶，在肿瘤细胞中常因癌基因激活或DNA修复缺陷而过度依赖。FXS887拟用于治疗经标准治疗失败的晚期实体瘤，包括铂敏感/铂难治卵巢癌等。临床前研究显示，ATR抑制剂可单药或与化疗、PARP抑制剂联合发挥抗肿瘤活性，为DDR缺陷肿瘤提供新的治疗选择。

研究基本信息：

药物名称：FXS887

适应症：实体瘤

研究阶段：I期

用药方案：FXS887口服片剂，40mg每日一次，28天为一周期，连续服药

药物机制：FXS887通过选择性抑制ATR激酶的ATP结合位点，阻断ATR-CHK1信号通路的激活，从而抑制细胞周期检查点，使携带DNA损伤的肿瘤细胞在进入有丝分裂时发生灾难性死亡。ATR抑制可增强复制压力诱导的DNA双链断裂积累，尤其对存在ATM缺失、ARID1A突变或CCNE1扩增等DDR缺陷的肿瘤细胞具有选择性杀伤作用。此外，ATR抑制还可调节肿瘤免疫微环境，增强免疫治疗应答。

入选标准：

1. 年齢≥18 安的男性或女性：

2. 受试者充分理解本研究的要求并自愿签署书面知情同意书；

3. 经组织学/细胞学诊断的晚期实体瘤患者，参加本研究研前受试者已接受_1线系统治疗且标准治疗失败（疾病进展或无法耐受）；

4. 根据实体瘤疗效评价标准（Response evaluation criteria in solidtumours,RECIST）V1.1（见附录12，受试者至少有1 个可测量靶病灶；

5. 美国东部肿瘤协作组（EaA% Cooperative Oncology Group,ECOG，见附录2>体能状况评分为0~1；

6. 预期生存时间≥12周：

7. 受试者必须有足够的器官和骨髓功能：

8. •血液学（首次FXS887给药前14天内无输血或生长因子输注）

9. -血红蛋白 90g/L；

10. - ANC≥1.5 x 109L （21500 cells/mm'）：

11. - 血小板汁数≥75 x 109/L（75.000 cells/mm'）=

12. •凝血：

13. - 凝血酶原时间和 APTT≤1.5× ULN：

14. - INR ≤ 1.5•

15. .

16. 肝脏

17. -总胆红素≤1.5× ULN（若受试者确诊为Gilbert’s综合征，则允许总胆红素 3× ULN且直接胆红素≤1.5×ULN）

18. ALT/AST≤1.5×ULN（存在肝转移 ≤5× ULN）。

19. • 肾脏

20. 肌酐清除率≥ 60 mL/min，将使用 Cockcroft-Gault 公式（参见附录3）计算肌酐清除率。

21. 育龄期女性患者在首次使用试验药物前7天内的血妊娠试验必须阴性：有生育能力的合格患者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少 6个月内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲等）。（参见方案章节8.1）。

排除标准：

1. 首次FXS887用药前仍在此前抗肿瘤药物治疗的洗脱期内（末次用药后4周或5个半衰期，以较长者为准）；

2. 受试者在 FXS887首次给药前4周内参加过临床研究；

3. 対FXS887 中任何已知成分或类似物有辻敏史：

4. 对ATR 抑制剂不耐受或在首次 FXS887用药前4周或5个半衰期内（以较长者为准）内使用过ATR 抑制剂：

5. 首次用药前14天内（或5个半衰期，以较长者为准）和研究期间需要服用 CYP3A 强抑制剂和/或诱导剂以及 P-gp抑制剂和/或诱导剂；

6. 研究期间需要服用使用己知可延长QTc间期的药物；

7. 首次 FXS887用药前2年内存在其他恶性肿瘤，除已经治愈和经研究者判断复发风险较低的局部肿瘤；

8. 首次FXS887 用药前14天内接受放射治疗；

9. 受试者未从既往抗癌治疗导致的不良事件中恢复（恢复到1 级或基线水平），脱发、任何级别的色素沉着和2级周围感觉神经病变以及在入选标准中已经明确规定的条目除外；

10. 受试者患有顽固性恶心、呕吐，慢性胃肠道疾病包括但不限于活动性憩室炎和有症状的消化性溃疡，无法口服吞咽药物，或既往接受小肠大部切除手术等存在经研究者判断严重影响胃肠道吸收的状况：

11. 首次给药前2周内接受过大手术或尚未必手术并发症中恢复；

12. 存在原发性中枢神经系统肿瘤、脑膜转移、脊髓压迫或脑干转移；

13. 存在已知的未经治疗的脑转移或有症状或病情不稳定的受试者不能入组：已完成针对脑转移灶的治疗（放疗或者手术）患者首次给药前4周内转移灶稳定且无相关症状（无药物控制下）可入组：

14. 受试者患有以下任一条定义的心血管疾病：

15. •症状性心脏衰竭（纽约心脏病协会心功能分级≥2级，见附录4）；超声心动图（Echocardiography,ECHO）或多门采集扫描（Multiple-gated acquisition,MUGA）左室射血分数<50%；

16. • 尽管经 SOC治疗但仍多次观察到不受控制的动脉高压（收缩压≥150mmHg 或舒张压>100mmHg）；

17. 筛选期心电图 OT/QTe间期延长者（QTCF >470ms）；急性冠脉综合征/急性心肌梗死、不稳定型心绞痛、筛选前6个月内进行经皮冠状动脉介入手术治疗或冠状动脉搭桥术；具有任何病因的心肌病，具有存在临床意义的心脏瓣膜病，筛选前6个月内出现短暂性脑缺血发作或卒中，经研究者判断对本研究可能有影响；有需治疗的房性或室性心律失常史，得到最佳控制后经研究者判断合适允许入组。

18. 受试者有不受控制的或需要反复引流和医疗干预的胸腔积液、心包积液或腹水；首次用药前 14天内需要治疗的活动性感染（例如受试者正在接受抗感染治疗）包括人类丙型肝炎病毒（HCV）和人类免疫缺陷病毒（HIV）或无法控制的活动性乙型肝炎病毒感染，梅毒感染，已知活动性结核病等；

19. 受试者已知乙肝病毒（Hepatitis virus B,HBV）或丙肝病毒（Hepatitis virus C,HCV）感染：

20. •允许感染得到控制（血清 HBV-DNA 低于500 IU/ml 或2000拷贝数/ml）的HBV受试者入组本研究。HCV 抗体阳性且已得到控制【血清HCV-RNA 的聚合酶链式反应（Polymerase Chain Reaction,PCR）低于检测下限】的受试者可入组本研究。

21. 存在人类免疫缺陷病毒（Highest non-severely toxic dose,HIV）感染病史

22. 既往有间质性肺病病史、药物导致的间质性肺病和放射性肺炎需要激素治疗，或临床活动性间质性肺病；

23. 已知会于扰符合试验要求的药物滥用或精神疾病。

24. 受试者怀孕或处于哺乳期或打算在研究期间怀孕；

25. 研究者认为患者存在其它可能影响研究结果、干扰其参加整个研究过程的因素，包括曾经或现有的身体状况、治疗或实验室检查异常，受试者不愿意遵守研究的各项流程、限制和要求等不适合入组的情况

开展地区：河南、山东、广东、上海

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。