GPC3 CAR-T肺鳞癌二线以上I期

招募肺癌受试者

药物介绍：本试验药物为靶向GPC3的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，属于细胞治疗产品。GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖3）在多种实体瘤中高表达，而在正常成人组织中低表达，是理想的肿瘤靶点。该CAR-T细胞经基因工程改造，可特异性识别并杀伤GPC3阳性的肿瘤细胞。本试验针对既往接受过含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗后进展的晚期肺鳞癌患者，旨在探索该疗法在实体瘤中的安全性和初步疗效。

研究基本信息：

适应症：肺癌

研究阶段：I期

用药方案：单采制备CAR-T，清淋化疗后静脉输注，单次或分次

药物机制：该CAR-T细胞通过其表面的单链可变区（scFv）特异性识别肿瘤细胞表面的GPC3抗原，结合后激活胞内信号域（如CD3ζ和共刺激分子4-1BB），导致T细胞活化、增殖并释放细胞毒性颗粒（穿孔素、颗粒酶），从而诱导靶细胞凋亡。此外，CAR-T细胞还可通过分泌细胞因子（如IFN-γ、TNF-α）增强抗肿瘤免疫应答，并可能通过表位扩散激活内源性免疫反应。该机制旨在克服肺鳞癌免疫微环境的免疫抑制，实现特异性杀伤。（部分机制基于CAR-T通用原理）

入选标准：

1. 受试者自愿参加研究，且个人或其法定监护人签署 ICF。

2. 签署 ICF 时年龄为 18-75 岁。

3. 经组织学或细胞学证实的不可切除的IIIB、IIIC或IV期（根据美国癌症联合委员会[AJCC]第8版进行分期）鳞状细胞肺癌（组织学符合 2021 年WHO胸部肿瘤分类；按鳞状细胞肺癌治疗的腺鳞癌是符合条件的），排除淋巴上皮瘤样癌（LELC）。

4. 经中心实验室 IHC 评估证实表达 GPC3，可对存档组织（如可用）进行检测，但首选肿瘤标本是最近一次治疗后的活检样本。

5. 既往接受过不超过三线针对晚期/转移性鳞状细胞肺癌的系统性治疗后发生疾病进展或对该治疗不耐受的受试者。

6. a 必须同时或序贯接受过 CPI 和标准含铂双药化疗的系统治疗。

7. b 既往接受过不超过二线的针对晚期/转移性鳞状细胞肺癌的含细胞毒性方案的系统性治疗。

8. c 如果既往辅助/辅助治疗阶段或作为针对局部晚期疾病的多模式治疗中曾经使用过的系统性治疗方案也被中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2024）推荐作为晚期/转移性鳞状细胞肺癌系统治疗的标准治疗，并且在治疗结束后 6 个月内发生疾病进展的，则认为该系统治疗方案是针对晚期/转移性鳞状细胞肺癌的治疗。

9. 至少一个可测量的靶病灶（根据 RECIST v1.1 定义）。

10. ECOG 体能状态评分为 0 或 1。

11. 根据研究者的判断，最低预期寿命≥12 周。

12. 超声心动图测量的左心室射血分数（LVEF）≥50%并报告未受损。必须在单采前 28 天内进行测量。

13. 足够的肺功能：

14. a. 血氧饱和度≥92%，无需辅助供氧。

15. b. 一秒用力呼气量（FEV1）≥1.0 升或≥正常预测值的 50%。

16. c. 肺一氧化碳弥散量（DLCO）≥正常预测值的 40%。

17. 实验室检查结果符合以下研究要求。

18. 血液学

19. a*中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L。

20. b 淋巴细胞绝对计数≥0.5×109/L。

21. c*血小板计数≥100×109/L。

22. d 血红蛋白≥90 g/L。

23. *正在进行或近期输血（筛选前28天内；单采前14天内）或者需要生长因子支持（筛选前28天内；单采前21天内）不符合血液学标准。

24. 血生化

25. e 在无 Gilbert 综合征的情况下，血清总胆红素≤1.5×ULN（正常值上限），如果患者存在 Gilbert 综合征或肝脏转移，则血清总胆红素≤3.0×ULN。

26. f 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5×ULN，如患者存在肝转移，则≤5.0×ULN。

27. g *计算肌酐清除率≥30 mL/min。

28. *根据体重通过Cockcroft-Gault公式确定（Cockcroft and Gault 1976[62]）或24小时尿肌酐清除率。

29. 凝血功能

30. h 凝血酶原时间：国际标准化比值（PT-INR）≤1.5×ULN

31. 有生育能力的女性受试者的血清或尿液妊娠试验结果必须为阴性；未绝育的受试者（男性和女性）同意在 C-CAR031 输注后至少 12 个月内采取有效的避孕措施，直至 PCR 检测 CAR-T 低于检测下限（LLOD），以后发生者为准。（详见第 5.3 节和附录 F）。

排除标准：

1. 已知携带根据当地诊疗指南推荐有针对性标准治疗的驱动基因突变的患者。

2. 已知对CAR-T产品或其辅料（包括二甲基亚砜[DMSO]）有危及生命的过敏、超敏反应或不耐受。

3. 有淋巴细胞清除药物（包括氟达拉滨和/或环磷酰胺）的禁忌症。

4. 脾切除术或器官移植史。

5. 既往接受过以下治疗：

6. a) 任何 CAR-T 治疗

7. 或

8. b) 任何靶向 GPC3 的治疗

9. 未得到控制的或并发的肺部疾病，包括但不限于：

10. a) 症状明显的慢性阻塞性肺疾病，

11. b) 中度或以上持续性哮喘。

12. c) 既往进行过全肺切除术。

13. d) 需要皮质类固醇治疗的 ILD 既往史或非感染性肺炎史或当前/疑似 ILD 或感染性肺炎。

14. e) 单采前 3 个月内有深静脉血栓、肺栓塞或任何其他严重血栓栓塞病史（静脉端口或导管血栓或浅静脉血栓不视为“严重”）。

15. 具有临床意义的腹水，定义为单采前6个月内需要非药物干预（例如穿刺）以维持症状控制的任何腹水。在单采前接受稳定剂量利尿剂治疗腹水≥2 个月的受试者有资格参加研究。

16. 未得到控制的胸腔积液或心包积液，需要反复引流操作（每月一次或更频繁）。

17. 癌症相关脊髓压迫、软脑膜疾病，或

18. a) 脑转移，除非无症状、经过治疗、在影像学上稳定（定义为 2 次脑部成像[均在治疗后]应至少间隔 4 周进行，且未显示颅内进展证据）且在临床上消退或稳定；在单采前至少 4 周不需要连续皮质类固醇（剂量>10 mg/天泼尼松或等效药物）治疗。

19. 在单采前 4 周内接受过放疗；或在单采前 6 个月或 3 个半衰期内（以时间较长者为准）进行了局部放射性粒子植入。

20. 注：经研究者批准，允许对肺部以外的局部部位进行姑息性放疗（例如，用于缓解骨转移引起的疼痛），但放疗必须在单采前≥7 天完成，且无归因于放疗的>1 级残留不良反应。。

21. 在单采前 4 周内接受过局部治疗（例如：手术、消融），或存在未愈合的伤口。或计划在研究期间或研究治疗给药后至少4周内进行手术。（注：计划在局部麻醉下进行外科手术的受试者可参与研究）。

22. 在单采前 4 周内接种灭活或减毒活疫苗。

23. 单采前 14 天内输血和/或 21 天内接受使用生长因子。

24. 接受系统性治疗且不符合单采前洗脱的最低要求：

25. a 免疫检查点抑制剂：5 个半衰期内或 3 周内（以时间较短者为准）。

26. b 化疗，小分子靶向治疗：5 个半衰期内或 2 周内（以时间较长者为准）。

27. c 试验性抗癌药物或其他抗癌系统性治疗，包括中草药、中成药：5 个半衰期内或 2 周内（以时间较长者为准）。

28. d 类固醇（不包括：鼻内、吸入局部类固醇或局部类固醇注射[例如，关节内注射]；生理剂量不超过 10 mg/天泼尼松或其等效药物的全身性皮质类固醇；作为超敏反应预先用药类固醇[例如，计算机断层扫描[CT]扫描预先用药]）或其他免疫调节剂（例如，白介素、干扰素、胸腺素等）系统性给药：5 个半衰期内或 2 周内（以时间较短者为准）

29. 其他原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：

30. (a) 已接受根治性治疗，单采前 3 年内无已知活动性疾病且潜在复发风险较低的恶性肿瘤。

31. (b) 充分治疗过的非黑色素瘤皮肤癌或无疾病证据的恶性雀斑样痣。

32. (c) 充分治疗的原位癌，无疾病证据。

33. 有自身免疫性疾病病史或患有活动性自身免疫性疾病（包括但不限于系统性红斑狼疮、炎症性肠病、类风湿关节炎、重症肌无力、格雷夫斯病、垂体炎症、多发性硬化、视神经脊髓炎谱系疾病、格林巴利综合征和慢性炎症性脱髓鞘性多神经病等；以下情况除外：白癜风或脱发患者、激素替代治疗后病情稳定的甲状腺功能减退症患者、不需要系统性治疗的任何慢性皮肤病和研究者认为不具有临床意义的其他疾病）。

34. 中枢神经系统（CNS）疾病患者：

35. a. 单采前 6 个月内发生过卒中、颅内出血或癫痫发作。

36. b. 单采前 5 年内存在未受控制的活动性癫痫。

37. c. 其他有明显神经病学症状的疾病（包括精神疾病）。

38. 活动性感染，包括：

39. a HBV 感染定义为 HBsAg[乙型肝炎表面抗原]阳性，或 HBcAb[乙型肝炎核

40. 心抗体]阳性且可检测到 HBV DNA。

41. b HCV 感染定义为 HCV 抗体阳性和 HCV RNA 阳性。

42. c CMV 感染定义为可检测到 CMV DNA。

43. d 梅毒感染定义为梅毒抗体阳性。

44. e HIV 感染定义为 HIV 1/2 抗体阳性。

45. f 需要系统治疗的其他持续性或活动性感染（允许预防性使用抗感染药物）。

46. 有症状或需要治疗的心脏心律失常（如多灶性室性早搏、二联律、三联律、室性心动过速）病史；除非通过起搏器或药物治疗得到控制（需要与医学监查员讨论）；尽管接受了治疗，但仍有症状或不受控制的房颤，或无症状的持续性室性心动过速；Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）≥470 msec 等。

47. 未得到控制或并发的心脏疾病，包括但不限于：

48. a) 不稳定型心绞痛，

49. b) 重度心律失常，

50. c) 重度非缺血性心肌病病史

51. d) 心肌梗死

52. e) 6 个月内接受过心血管手术治疗。

53. 心力衰竭：根据纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级标准，心功能分级为III 级或 IV 级。

54. 使用全剂量长效口服或胃肠外抗凝剂或溶栓剂进行治疗（而非预防）的患者。允许出于治疗和预防目的使用短效口服抗凝剂。

55. 出血或活动性出血的明显风险或倾向（例如，具有临床意义的咯血、肿瘤出血等）。

56. 处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间怀孕。

57. 根据研究者的判断，存在可能混淆研究结果、干扰受试者安全性和/或研究依从性的任何疾病、治疗或实验室异常的病史或当前证据。

58. 除了脱发、白癜风以及治疗期间稳定的内分泌系统疾病以外，任何既往抗癌治疗后未消退的 NCI CTCAE≥2 级毒性。与合作方协商后，可纳入具有不可逆毒性反应（包括2级神经病变）且预期在接受研究干预治疗后不会加重的受试者。

59. 酗酒或药物滥用的患者。

60. 有痴呆或精神状态改变的明确临床证据。

开展地区：浙江

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。