ROR1 ADC前列腺癌多线I/II期

招募前列腺癌受试者

药物介绍：该试验药物为一种靶向ROR1的抗体药物偶联物（ADC），由单克隆抗体与细胞毒性载荷偶联而成。ROR1是一种在多种实体瘤和血液肿瘤中高表达的受体酪氨酸激酶样蛋白，在正常成人组织中表达极低，因此是理想的肿瘤靶点。本试验针对经新型内分泌治疗和紫杉烷类药物治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，旨在探索该ADC在晚期实体瘤中的疗效与安全性。

研究基本信息：

适应症：前列腺癌

研究阶段：I期,II期

用药方案：静脉输注，剂量按体重计算，每2-3周一次

药物机制：该ADC通过其抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的ROR1抗原，形成复合物后经内吞进入细胞，在溶酶体中释放细胞毒性载荷，导致DNA损伤或微管抑制，从而诱导肿瘤细胞凋亡。此外，ADC的结合可能阻断ROR1介导的信号通路（如Wnt5a非经典通路），抑制肿瘤增殖和迁移。该机制兼具靶向性和高效杀伤作用，同时降低对正常组织的毒性。

入选标准：

1. 受试者必须符合以下所有标准才能进入本研究：

2. 同意遵循试验治疗方案和访视计划，自愿入组，并书面签署知情同意书；

3. 在签署知情同意书当天年龄≥18 周岁，性别不限；

4. ECOG 评分为 0-1 分；

5. 预计生存期大于 3 个月；

6. 剂量递增阶段：肿瘤类型及治疗史符合以下条件：

7. 前列腺癌

8. a. 经过组织学或细胞学确认为前列腺腺癌，且不具有小细胞、神经内分泌分化或印戒细胞组织学特征；

9. b. 存在影像学证明的前列腺癌远处转移；

10. c. 符合 Prostate Cancer Working Group 3（PCWG3）对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的诊断标准：1.血清睾酮水平＜50ng/dl 或1.7nmol/L；2.以下诊断标准满足其中之一：a. 血清 PSA 进展：定义为PSA＞1ng/ml 且 PSA 间隔 1 周，连续 2 次较基础值升高＞50%; b. 骨扫描提示≥2 处新发骨病灶; c. CT 或 MR 提示软组织病灶进展(RECIST 1.1 )或出现一个或多个新发病灶；

11. d. 患者既往接受过至少 1 种新型内分泌治疗及紫杉烷类药物治疗失败，且目前无临床获益的标准治疗；

12. 子宫内膜癌：

13. a. 组织学或病理学确诊为晚期或者复发转移性子宫内膜腺癌，且不适合根治性手术治疗；

14. b. 既往至少经过一线针对复发或转移阶段的含铂双药化疗后进展（若为MSI-H 或 dMMR 状态，需接受过 PD-1 治疗）；

15. c. 根据当前指南，无可用的标准治疗。

16. 卵巢癌：

17. a. 组织学或病理学确证为上皮性卵巢癌（高级浆液上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌、输卵管癌、子宫内膜样上皮性卵巢癌）；

18. b. 患者必须患有铂类耐药性疾病：a. 既往仅接受 1 线铂类药物治疗的患者必须接受至少 4 个周期的铂类药物治疗，必须出现缓解（CR 或 PR），然后在最后一次接受铂类药物治疗日期后>3 个月且≤6 个月内出现疾病进展；b. 既往已接受至少 4 个周期的 1 线铂类药物治疗，距末次含铂治疗时间间隔＞6 个月复发的患者：1）再次接受 2 或 3 线铂类药物治疗至少 4 个周期且必须在最后一次给予铂类药物日期后 6 个月内出现疾病进展；或 2）在接受 2 或 3 线含铂化疗治疗期间出现疾病进展；

19. c. 根据当前指南，无可用的标准治疗。

20. 三阴性乳腺癌：

21. a. ER 阳性细胞百分比小于 1%、PR 阳性细胞百分比小于 1%、HER2 阴性（IHC 染色阴性、1+、或者 2+/FISH 阴性），ER 和 HER2 状态根据ASCO/CAP 标准进行定义；

22. b. 局部晚期或者转移性三阴性乳腺癌，且不适合根治性治疗；

23. c. 既往接受过至少 2 线针对晚期乳腺癌的系统性化疗方案治疗失败（疾病进展或无法耐受）且无标准治疗方案；

24. 胰腺癌：

25. a. 组织学或细胞学确认的起源于胰腺导管上皮的不可切除（SMA/CA > 180°，或专科医生判断其他不可切除因素）的局部晚期或转移性的胰腺癌患者；

26. b. 既往接受过至少一线系统治疗失败或不耐受；系统治疗不能耐受指患者接受治疗后出现以下情况：1.实验室、症状性不良反应达到 NCI-CTCAE V5.0 所规定的≥ 3 级非血液学毒性反应（3天内恢复至≤ 2 级的 3 级腹泻、恶心或呕吐除外）；2.≥ 3 级的中性粒细胞减少伴感染、3 级血小板减少伴出血及其他 4 级血液学毒性反应；3.患者自述的其他不能耐受情形需要研究者综合判断确定。

27. 剂量扩展阶段：

28. Part I: 经过组织学或细胞学确认为前列腺腺癌，既往治疗要求与剂量爬坡阶段相同；

29. Part II: 经组织学或细胞学确认的晚期或转移性特定类型实体肿瘤受试者，经充分标准治疗失败或不耐受标准治疗或无有效标准治疗，并且经中心实验室检测 ROR1 表达阳性。特定类型包括：子宫内膜癌、卵巢癌、三阴性乳腺癌和胰腺癌等，特定肿瘤类型既往治疗要求与剂量爬坡阶段相同。ROR1 表达阳性定义为中心实验室确认≥1%肿瘤细胞 ROR1 膜蛋白表达强度 2+或 3+。

30. 所有受试者，需同意提供既往 2 年内的存档组织（5 张未染色切片）或者新鲜组织用于中心实验室进行 ROR1 表达检测； 若无法提供，需与申办方沟通，经沟通确认后可入组。

31. 需具有至少一处符合实瘤有效评价标准（RECIST）V1.1 定义的可测量的病灶（注：位于既往接受过放疗区域的肿瘤病灶将不被视为可测量病灶，除非有足够的依据显示放疗后病灶出现明确的影像学进展）；转移去势抵抗性前列腺癌具有影像学证明的远处转移灶即可。

32. 已从既往抗肿瘤治疗相关的任何 AE 中恢复（至≤1 级），以下情况除外：a.脱发；b.入选标准第 10 条所示的实验室指标；

33. 受试者有足够的器官和骨髓功能，满足以下实验室检查标准：

34. • 骨髓功能（筛选期检查血常规前 7 天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正，同时骨髓功能满足以下要求）：①中性粒细胞绝对值（ANC）≥ 1.5×10^9/L；②血小板计数（PLT）≥ 100×10^9/L；③血红蛋白（HGB）≥ 90 g/L。

35. • 肝功能：①总胆红素（TBIL）≤1.5 倍正常值上限（ULN）（除非有 Gilbert综合征）；②丙氨酸基转移酶（ALT）和天门冬氨酸基转移酶（AST）≤3×ULN；（有肝转移者，允许总胆红素≤3.0×ULN，AST 和 ALT≤5×ULN）；

36. • 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥45 mL/min（肌酐清除率仅在血清肌酐＞1.5×ULN 时计算，采用 Cockcroft-Gault 公式计算 Ccr 详见附件 5）；

37. • 凝血功能：血浆凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

38. 育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后 6 个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；在研究入组前的 7 天内血清妊娠试验阴性；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后 6 个月内必须采用避孕避育措施。

排除标准：

1. 活动脑转移患者（定义为稳定＜4 周，或有症状，或需要抗癫痫药物/激素治疗，或脑膜转移）；

2. 有症状的脊髓压迫或提示即将发生脊髓压迫的临床或影像学结果；

3. 卵巢癌：a）透明细胞癌、粘液癌或肉瘤组织，包含以上任何一种组织学的混合肿瘤，或低级别/交界性卵巢肿瘤的患者；b）患有原发性铂类难治性疾病的患者，定义为一线含铂化疗无反应（即无 CR 或 PR）或最后一次铂类药物治疗后 3 个月内出现疾病进展；

4. 受试者患有其他原发恶性肿瘤，以下情况除外：

5. a) 已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥3 年无活动并且复发风险极低（甲状腺乳头状癌根治术后并且无疾病复发证据可不受时间限制入组）；

6. b) 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌（如已治愈的皮肤基底细胞癌）；

7. c) 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌；

8. 重度出血性疾病史，如 A 型血友病、B 型血友病、冯维勒布兰德氏病或必须输血或其他医疗干预的自发性出血史。

9. 慢性胰腺炎病史或 6 个月内有急性胰腺炎发作史；

10. 有间质性肺病病史、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史或有临床活动性间质性肺病的任何证据；

11. 入组前，经过插管引流，VEGF 抑制剂、铂类等药物注入等治疗后，仍未控制或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水（经过治疗后症状稳定至少一周的受试者是可以入组的）；

12. 既往进行过实体器官移植；

13. 基线持续存在＞1 级周围神经病变；

14. 存在有临床意义的心、脑血管疾病，包括：

15. a) 静息状态下心电图提示 QTc 间期延长，根据 Fridericia 公式，QTc 间期>480ms；b) 静息 ECG 提示存在显著有临床意义的节律，传导或 ECG 形态学异常（例如完全性左束支传导阻滞、III 度房室传导阻滞、II 度房室传导阻滞或≥2 级心动过缓、心房颤动/扑动）

16. c) 心脏超声检查：左室射血分数（LVEF）＜50%；

17. d) 筛选前 6 个月内发生过心肌梗塞，需要药物治疗的严重心律失常、未控制的高血压（接受降压治疗仍≥3 级）、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分类≥II 级）、筛选前 3 个月内发生不稳定型心绞痛；筛选前 6 个月内发生脑血管病（卒中/颅内出血等）；其他Ⅲ级及以上心、脑血管事件；

18. 研究入组时存在已知的需全身治疗的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（除外局部皮肤或甲床真菌感染）；

19. 存在活动性传染病，如 HIV 感染、活动性乙肝（HBsAg 阳性的受试者如果在分配前接受 HBV 抗病毒治疗至少 4 周且 HBV-DNA≤2000 IU/ml，并愿意研究期间根据当地治疗指南标准接受全程抗病毒治疗，则有资格参加研究）、活动性丙肝（丙肝抗体阳性，HCV RNA 高于研究中心正常值上限）、活动性梅毒；

20. 接受过或正在进行下列任何一项治疗

21. a) 既往使用过 ROR1 靶向治疗，或使用过含有 MMAE 有效载荷的 ADC治疗；

22. b) 给药前 4 周内参加其他研究药物或研究性器械临床试验（参加无干预措施的回顾性观察性研究除外）

23. c) 给药前 4 周内或药物 5 个半衰期内（以较短者为准）接受过其他系统性抗肿瘤治疗或 2 周内接受过具有抗肿瘤适应症的中成药；

24. d) 给药前 4 周内，接受过重大手术（参考手术分级目录 2011 年版征求意见稿）；

25. e) 给药前 2 周内内接受过放疗。受试者必须已经从所有放疗相关毒性中恢复；

26. f) 给药前 1 周内使用过可导致 QT 间期延长的药物g) 给药前 1 周内接受过 CYP3A4 强效抑制剂或诱导剂（包括伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑或伏立康唑），或预期在研究干预期间和末次给药后30天内需要长期使用 CYP3A4 强效抑制剂或诱导剂（见附件 7）。

27. 需长期接受全身性皮质类固醇治疗（泼尼松当量超过 10 mg/天）或其他免疫抑制药物治疗。允许受试者使用生理替代剂量的氢化可的松或同类药物，允许局部、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗。

28. 对 HDM2005 任何研究干预组分有禁忌症；

29. 存在药物过敏性休克史、严重食物过敏史、难以控制的哮喘/COPD 病史;

30. 妊娠期、哺乳期或研究期间有妊娠计划的女性受试者；

31. 有已知的精神疾病或药物滥用史，可能会影响受试者配合研究要求的能力；

32. 由研究者判定，存在可能会影响研究结果、妨碍受试者全程参与研究或不符合受试者的最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常的既往或当前证据；

开展地区：山西

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。