SYH2053注射液轻中度肝功能不全1期

招募轻度肝功能不全（Child-Pugh：A级）、中度肝功能不全（Child-Pugh：B级）和肝功能正常受试者

药物介绍：SYH2053注射液是一种小分子降脂药物，属于PCSK9抑制剂类。PCSK9是前蛋白转化酶枯草溶菌素9，通过结合肝细胞表面LDL受体并促进其降解，从而升高血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。SYH2053通过抑制PCSK9，恢复LDL受体表达，增强肝脏对LDL-C的清除能力，适用于高胆固醇血症及混合型血脂异常患者，尤其是需要进一步降低LDL-C的人群。本试验针对轻中度肝功能不全患者，评估其药代动力学及安全性。

研究基本信息：

药物名称：SYH2053

适应症：轻度肝功能不全（Child-Pugh：A级）、中度肝功能不全（Child-Pugh：B级）和肝功能正常

研究阶段：I期

用药方案：SYH2053注射液，皮下注射，每次300mg，每4周给药一次，连续给药3次（第1、29、57天），或根据耐受性调整。具体剂量和频率依据试验方案及肝功能分层确定。

药物机制：SYH2053作为PCSK9抑制剂，通过特异性结合PCSK9蛋白，阻断其与肝细胞表面LDL受体的相互作用，从而抑制PCSK9介导的LDL受体降解。LDL受体数量增加后，可更有效地从血液中清除LDL-C，降低血浆LDL-C水平。此外，该药可能通过调节脂质代谢通路，减少动脉粥样硬化风险。其作用不依赖于肝功能状态，但肝功能不全可能影响药物暴露量，故需评估药代动力学特征。

入选标准：

1. 全部参与者

2. 年龄：18-75 岁（含两端值），男女不限；

3. 体重≥45.0 kg（女）或≥50.0 kg（男），体重指数（BMI）＝体重（kg）/身高 2（m2），BMI 在 18-32 kg‧m-2 范围内（包括临界值）；

4. 筛选及基线期 LDL-C≥ 70 mg/dL（1.8 mmol/L）；

5. 参与者能够与研究者进行良好的沟通并能够依照方案规定完成试验；

6. 肝功能不全参与者

7. 由原发性肝脏疾病（如病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝炎等）导致的慢性肝功能不全或肝硬化，筛选期经 Child-Pugh 分级为 A 级、B 级的肝功能损害患者；研究者根据患者的临床表现等判断患者病情稳定≥1 个月；

8. 研究用药前 1 个月内有稳定地针对肝功能不全、并发症及其他伴随疾病进行治疗，且用药不需要调整。

9. 除肝功能不全及并发症外，生命体征、体格检查、实验室检查（血细胞分析（五分类）、尿常规检查加沉渣、血生化、凝血四项、甲胎蛋白、血浆氨测定）、12 导联心电图、胸部 X 片、超声检查、常规脑电图等检查判断身体状态可接受者；

10. 肝功能正常参与者

11. 与肝功能不全组参与者进行体重匹配（±10 kg）、年龄匹配（±10 岁）、性别匹配，并有±1 的性别数量窗口；

12. 体格检查、生命体征、实验室检查（血细胞分析（五分类）、尿常规检查加沉渣、血生化、凝血四项）、12 导联心电图、胸部 X 片、超声检查等检查结果正常或异常但无临床意义者。

排除标准：

1. 全部参与者

2. 有严重过敏性疾病，如过敏性休克、全身严重性荨麻疹等，或有寡核苷酸药物过敏史；

3. 筛选前 30 天内新增或未稳定使用降脂药物、经研究者判定具有调节血脂作用的药物或保健品，包括但不限于：他汀类、贝特类、依折麦布/海博麦布、红曲米、烟酸、ω-3 脂肪酸、甾烷醇或胆汁酸螯合剂；筛选前 180 天内使用过 PCSK9 单

4. 抗类药物或口服 PCSK9 抑制剂；筛选前 2 年内使用过乐可为®或任何以降脂为目的的其他 RNA 治疗，包括但不限于 siRNA 或反义寡核苷酸治疗；

5. 筛选前参加过任何临床试验并接受研究药物治疗且在药物的 5 个半衰期内或90 天内（以时间长的为准），或计划在研究期间参与其他任何临床试验者；

6. 筛选前 3 个月内平均每日吸烟量多于 5 支（或等量烟草的电子烟）者和/或不同意试验期间避免使用任何烟草类产品者；

7. 筛选前 6 个月内经常饮酒者，即每周饮酒超过 14 个单位的酒精（1 单位 = 360 mL酒精含量为 5%的啤酒或 45 mL 酒精含量为 40%的烈酒或 150 mL 酒精含量为 12%的葡萄酒），和/或试验期间不能停止酒精摄入者，和/或呼气酒精测试阳性者；

8. 有药物滥用史，和/或尿药筛查阳性者；

9. 筛选前 1 个月内每天饮用过量茶、咖啡和/或含咖啡因的饮料（8 杯及以上，1 杯= 250 mL）者，和/或不同意试验期间禁止摄入茶、咖啡和/或含咖啡因的食物、葡萄柚（西柚）和/或葡萄柚汁（西柚汁），和/或含罂粟的产品者；

10. 筛选前 3 个月内失血或献血超过 200 mL 者，和/或 2 周内献血小板者，或试验期间计划献血者；

11. 妊娠期或哺乳期妇女，育龄期女性参与者血妊娠检查结果超出正常值上限者，或女性参与者筛选前 2 周发生无保护性行为；

12. 从签署 ICF 开始至给药后 6 个月内有生育计划（包括捐精、捐卵）和/或不同意采取非药物有效避孕方法者；

13. 研究者认为存在其他原因而不适合参加本临床试验者。

14. 肝功能不全参与者

15. 筛选期存在活动性乙肝或丙肝；

16. 筛选期和基线期（如有）满足以下任一条件：

17. a) HIV 抗体或梅毒抗体阳性者；

18. b) eGFR ＜ 60 mL/min/1.73 m2（经 CKD-EPI 公式计算）；

19. c) HbA1c ＞ 8.5%；

20. d) SBP ≥ 160 mmHg 或 DBP ≥ 100 mmHg；

21. e) 血小板计数 ＜ 20 ×10⁹/L；

22. f) 血红蛋白 ＜ 80 g/L；

23. 药物性肝损伤；肝移植史；肝肾综合征患者；

24. 筛选前 2 个月内，患有各种原因导致的急性肝功能损伤者；

25. 合并严重腹腔积液或胸腔积液需穿刺引流者；

26. 有胆汁性肝硬化、胆道梗阻、胆汁淤积性肝病等影响胆汁排泄的疾病患者；

27. 患有严重的门静脉高压或既往接受过门体分流术者，包括经颈静脉肝内门体分流术；

28. 筛选期处于肝衰竭状态的患者，或合并肝性脑病、肝癌、食管胃底静脉曲张破裂出血等研究者认为不合适的并发症的肝硬化患者；

29. 既往（筛选前 24 周内）或现在患有循环系统、内分泌系统、神经精神系统、消化系统、呼吸系统、血液系统、泌尿系统等任何临床疾病者经研究者评估不适合参加试验者；

30. 肝功能正常参与者

31. 给药前 14 天或 5 个药物半衰期内（以时间更长者为准）使用过任何以治疗为目的的药物者（发挥局部作用的外用药物除外）；

32. 乙肝表面抗原、丙肝抗体、HIV 抗体或梅毒抗体阳性者；

33. 既往（筛选前 24 周内）或现在患有循环系统、内分泌系统、神经精神系统、消化系统、呼吸系统、血液系统、泌尿系统等任何临床严重或慢性疾病者，或可能干扰试验结果的其他任何疾病者；

34. 筛选期体格检查及实验室检查等提示存在或可能存在肝功能损害者。

开展地区：河南

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。