吸入粉雾剂治疗特发性肺纤维化

招募特发性肺纤维化受试者

药物介绍：本试验药物为吸入粉雾剂，属于小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，活性成分为尼达尼布。特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性、纤维化性间质性肺疾病，中位生存期仅3-5年，现有口服抗纤维化药物存在胃肠道不耐受和肝毒性等局限。吸入给药可将药物直接递送至肺部靶细胞，提高肺部暴露量并降低全身不良反应，为IPF患者提供新的治疗选择。

研究基本信息：

适应症：特发性肺纤维化

研究阶段：其他

用药方案：单次给药研究：尼达尼布吸入粉雾剂，单次经口吸入给药，剂量按方案设定（如1mg、5mg、10mg、20mg等递增剂量组），空腹状态下经口吸入。多次给药研究：尼达尼布吸入粉雾剂，每日一次经口吸入给药，连续给药28天，剂量按方案设定（如1mg、5mg、10mg等递增剂量组），每日固定时间经口吸入。

药物机制：尼达尼布通过竞争性结合血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和血管内皮生长因子受体（VEGFR）的ATP结合位点，抑制受体酪氨酸激酶磷酸化，阻断下游Ras/ERK、PI3K/Akt等信号通路激活，从而抑制成纤维细胞增殖、迁移和转化，减少细胞外基质沉积，延缓肺纤维化进程。吸入粉雾剂经肺部给药后可在肺泡区域达到高局部浓度，直接作用于肺成纤维细胞和肌成纤维细胞。

入选标准：

1. 单次给药研究入选标准：

2. 年龄在 18- 55岁（含临界值）的男性或女性；

3. 体重：男性≥50 kg，女性≥45kg； 19 kg /m² ≤体重指数（BMI）≤26 kg /m²；

4. 在试验期间及末次服药后 3个月内无捐精/捐卵计划、无育儿计划且能采取可靠的避孕措施；

5. 充分了解本试验的目的和要求，自愿参加临床试验并签署书面知情同意书，能按试验要求完成全部试验过程。

6. 多次给药研究入选标准：

7. 年龄≥40岁的男性或女性；

8. 体重：男性≥50 kg ，女性≥45kg ；19 kg /m² ≤体重指数（BMI）≤26 kg/m²；

9. 在筛选前 7年内被诊断为特发性肺纤维化，且满足以下条件；

10. a.筛查时获取的胸部高分辨率 CT（HRCT）结果符合普通间质性肺炎（UIP）或可能 UIP，或不确定 UIP者肺活检的组织病理学特征显示为 UIP或可能 UIP；

11. b. ppFVC≥40%，FEV₁/FVC≥0.7，ppDLco SB≥25%；

12. c. 2年内自身抗体（抗 Scl-70抗体、抗 CCP抗体、ANA、ENA、ANCA、RF等）阴性，且经研究者评估无需再次评估自身抗体者；或经研究者评估需进行自身抗体检测，且结果阴性者；

13. 若患者正在接受抗纤维化药物吡非尼酮或尼达尼布单药治疗，则必须在筛查前及筛查期间已稳定服用该药物≥12周；或给药前 4周内未接受吡非尼酮或尼达尼布治疗的患者。

14. 在试验期间及末次服药后 3个月内无捐精/捐卵计划、无育儿计划且能采取可靠的避孕措施；

15. 充分了解本试验的目的和要求，自愿参加临床试验并签署书面知情同意书，能按试验要求完成全部试验过程。

排除标准：

1. 单次给药研究排除标准：

2. 筛选期检查异常符合下列任何一条标准：

3. a)肝功能异常：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）>1.5倍正常值上限，或总胆红素>1.3倍正常值上限者；

4. b)血清肌酐清除率＜80 mL/min者。肌酐清除率计算 Cockcroft-Gault公式： CrCl=[（140-年龄）×体重（kg）]/[0.814×Scr（μmol/L）]；女性按计算结果×0.85；c)生命体征异常（心率<50次/分或>100次/分、收缩压≥140 mmHg或<90 mmHg或舒张压≥90 mmHg或<60 mmHg，体温>38.0℃或<35.7℃）；

5. d)心电图 QTc-F间期男性≥450 ms、女性≥470 ms，或其他心电图异常有临床意义者；

6. e)其他本研究筛选期的检查如体格检查、胸部 CT、腹部 B超等异常有临床意义，经研究者判断不宜参加本试验者；

7. 有其他呼吸道疾病史，如：慢阻肺、活动性或非活动性结核感染、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化、明显的哮喘、阳性的支气管扩张症、结节病、肺纤维化、肺动脉高压、肺水肿或肺间质病变等；

8. 筛选期肺通气功能检查第一秒用力呼气量（FEV1）实测值 /FEV1预计值≤80%或用力肺活量（FVC）≤预计值的 80%，或肺通气功能检查异常有临床意义者；

9. 已知对试验制剂及其任何成分或相关制剂有过敏史、有过敏性疾患或过敏体质者；

10. 有中枢神经系统、心血管系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、血液系统、代谢障碍等的明确病史或其他不适合参加临床试验的疾病（如精神病史等）者；

11. 既往有严重的口腔和/或颌面部畸形，筛选时临床诊断鹅口疮、口腔溃疡或其他口腔破损影响经口吸入给药者；

12. 目前患有恶性肿瘤，或筛查前 5年内有恶性肿瘤病史（已治愈的非转移性皮肤鳞癌、基底细胞癌、原位宫颈癌除外）；

13. 筛选前 6个月内有卒中或短暂性脑缺血发作病史；

14. 研究者判定受试者存在可能显著影响药物吸收、分布、代谢和排泄的任何外科情况或病情，或者可能对参加试验的受试者构成危害的任何外科情况或病情；如尿路梗阻或排尿困难，胃肠炎、消化道溃疡、胃肠道出血史等；

15. 筛选前 3个月内有过献血或失血≥ 400 mL者；

16. 筛选前 3个月内参加过其他药物临床试验者；

17. 给药前 2周内服用过任何药物者；

18. 筛选前 1年内使用过任何 mRNA疫苗/药物者；

19. 现阶段或曾经是毒品吸食者，或药物滥用筛查阳性者；

20. 现阶段或既往酗酒者（每周饮酒超过 21单位。1单位=360mL啤酒或 45mL酒精量为 40%的烈酒或 150mL葡萄酒），或酒精呼气测试阳性者；

21. 每天饮用过量茶、咖啡和/或含咖啡因的饮料（8杯以上共约 1600mL）者；

22. 每日吸烟多于 10支者；

23. 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、 HCV抗体、梅毒螺旋体抗体和 HIV抗体阳性者；

24. 妊娠检查阳性者或哺乳期女性（女性适用）；

25. 研究人员认为依从性差，包括（不愿意或无法根据吸入器说明正确使用吸入器吸入试验用药品或吸入给药培训不合格者）或具有其他不适合参加本试验因素的受试者。

26. 多次给药研究排除标准：

27. 筛选期检查异常符合下列任何一条标准：

28. a)肝功能异常：谷丙转氨酶（ALT）或谷草转氨酶（AST）>2倍正常值上限，或总胆红素>1.5倍正常值上限者；

29. b)血清肌酐清除率＜30 mL/min者；c)中性粒细胞绝对计数＜1.5×10⁹ /L；血小板计数＜100×10⁹ /L；血红蛋白＜90 g /L（9 g /dL）；

30. d)心电图 QTc-F间期男性≥450 ms、女性≥470 ms，或其他心电图异常有临床意义者；

31. e)其他本研究筛选期的检查如体格检查、腹部 B超等异常有临床意义，经研究者判断不宜参加本试验者；

32. 口服降压药物仍无法控制的高血压；

33. 有心脏疾病病史或当前确诊，包括下列任何一种：

34. a)近期发生心肌梗死或过去 6个月内进行冠状动脉旁路移植术；

35. b)未能控制的充血性心力衰竭；

36. c)不稳定型心绞痛（过去 6个月内）；

37. d)有临床意义的（有症状的）心律失常（例如，持续性室性心动过速，无起搏器情况下有临床意义的二度或三度房室传导阻滞）；

38. 给药前 2周内使用糖皮质激素（泼尼松＞15 mg/日或等效剂量）；

39. 给药前 4周内因其他疾病需使用环磷酰胺、环孢素、甲氨蝶呤、来氟米特；

40. 给药前 4周内使用强效 CYP450抑制剂或强效诱导剂；

41. 给药前 6个月内使用利妥昔单抗或其他特异性 B细胞耗竭治疗；

42. 筛选前 1年内使用过任何 mRNA疫苗/药物者；

43. 其他已知原因引起的间质性肺病；

44. 筛选前 4周内患有需要全身抗生素治疗的呼吸道感染（包括活动性感染性肺炎）；

45. 诊断活动性结核病或任何系统性自身免疫性疾病；

46. 筛选时存在具有临床意义的非实质性肺部疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、空洞性或胸膜疾病；

47. 筛选时存在重度肺动脉高压，定义：以经右心导管（RHC）评估平均肺动脉压≥25mmHg（国内）/20mmHg（国际）或经超声心动图评估三尖瓣反流速度＞3.4m/s判定为肺动脉高压；以超声心动图评估三尖瓣反流速度＞3.4m/s对应估算肺动脉收缩压（PASP）＞40mmHg，经右心导管评估平均肺动脉压mPAP＞35mmHg判定为重度肺动脉高压为例，本项目需排除重度肺动脉高压指超声心动图估算 PASP＞50mmHg者；或需联合使用针对肺动脉高压的特定治疗，或接受任何肺动脉高压静脉给药治疗。

48. 经中心判读 HRCT示肺气肿≥50%，或肺气肿范围大于纤维化范围；

49. 筛选前 6周内或筛查期间出现 IPF急性加重；

50. 有肺减容手术或肺移植史，或研究期间计划接受肺减容手术或肺移植者；

51. 已知对试验制剂及其任何成分或相关制剂有过敏史、有过敏性疾患或过敏体质者；

52. 有其他中枢神经系统、心血管系统、消化系统、呼吸系统、泌尿系统、血液系统、代谢障碍等的明确病史或其他不适合参加临床试验的疾病（如精神病史等）者；

53. 既往有严重的口腔和/或颌面部畸形，筛选时临床诊断鹅口疮、口腔溃疡或其他口腔破损影响经口吸入给药者；

54. 目前患有恶性肿瘤，或筛查前 5年内有恶性肿瘤病史（已治愈的非转移性皮肤鳞癌、基底细胞癌、原位宫颈癌除外）；

55. 筛选前 6个月内有卒中或短暂性脑缺血发作病史；

56. 研究者判定受试者存在可能显著影响药物吸收、分布、代谢和排泄的任何外科情况或病情，或者可能对参加试验的受试者构成危害的任何外科情况或病情；如尿路梗阻或排尿困难，胃肠炎、消化道溃疡、胃肠道出血史等；

57. 筛选前 1个月内参加过其他药物临床试验者；

58. 现阶段毒品吸食者，或药物滥用筛查阳性者；

59. 现阶段酗酒者（每周饮酒超过 21单位。1单位=360mL啤酒或 45mL酒精量为 40%的烈酒或 150mL葡萄酒），或酒精呼气测试阳性者；

60. 活动性乙型肝炎、获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）患者；

61. 妊娠检查阳性者或哺乳期女性（女性适用）；

62. 研究人员认为依从性差，包括（不愿意或无法根据吸入器说明正确使用吸入器吸入试验用药品或吸入给药培训不合格者）或具有其他不适合参加本试验因素的受试者。

开展地区：山西

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。