双抗联合治疗晚期初治RAS/BRAF结直肠癌、食管癌

招募一线治疗转移性结直肠癌、局部晚期或转移性食管癌受试者

药物介绍：本研究涉及的双特异性抗体为靶向PD-1和CTLA-4的双抗（如AK104/卡度尼利单抗），属于免疫检查点双特异性抗体。该药物同时阻断PD-1与CTLA-4两条免疫抑制通路，用于晚期初治RAS/BRAF野生型结直肠癌及食管癌的一线治疗。结直肠癌和食管癌均为消化系统高发恶性肿瘤，RAS/BRAF野生型结直肠癌缺乏有效靶向治疗，食管癌一线治疗以化疗联合免疫为主，双抗联合方案旨在提高免疫治疗应答率。

研究基本信息：

药物名称：AK104

适应症：一线治疗转移性结直肠癌、局部晚期或转移性食管癌

研究阶段：II期

用药方案：6mg/kg，每2周一次（Q2W），静脉输注，21天为一个治疗周期，联合化疗方案（如mFOLFOX6或XELOX）使用。

药物机制：该双特异性抗体可同时高亲和力结合PD-1和CTLA-4，阻断PD-L1/PD-L2与PD-1、CD80/CD86与CTLA-4的相互作用，解除肿瘤微环境中的免疫抑制信号。PD-1通路抑制可恢复T细胞抗肿瘤活性，CTLA-4阻断则促进T细胞早期活化和增殖。双靶点协同作用可增强T细胞浸润和效应功能，同时通过Fc段改造去除ADCC效应，减少Treg细胞清除带来的毒性，从而在提高疗效的同时改善安全性。

入选标准：

1. 自愿参加本研究，愿意遵循配合完成所有试验程序，签署知情同意书

2. （ICF）。

3. 年龄 18-75（含）周岁（以签署知情同意书当天为准），男女不限。

4. 预期生存期≥3 个月。

5. ECOG 评分 0-1 分且入组前 28 天内没有发现评分恶化。

6. 不可根治性切除且不能接受根治性放化疗的局部晚期或转移性消化系统肿瘤，且经病理学确诊为胃/胃食管结合部腺癌、或结直肠腺癌、或胰腺导管腺癌、或食管癌（允许纳入食管鳞状细胞癌、腺癌及腺鳞癌）。

7. 既往未接受过针对局部晚期或转移性消化系统肿瘤的全身性抗肿瘤治疗。注：对于既往针对非转移性疾病以治愈为目的接受过辅助/新辅助化疗的受试者，若疾病进展发生在最后一次治疗结束之后>6 个月，则有资格参加本研究。

8. 根据 RECIST v1.1 标准评估具有至少一个可测量的肿瘤病灶作为靶病灶，且该病灶适合反复准确测量（既往接受过放疗的病灶不能作为靶病灶，除非证实发生进展；脑转移病灶不能作为靶病灶）。仅具有可评估病灶的受试者，经与申办方沟通后可能允许入组。

9. 受试者需要提供石蜡包埋（FFPE）标本或 5 张未染色组织病理切片（优选新近获得的肿瘤组织样本）用于 PD-L1 表达检测。对于队列 A 的胃/胃食管结合部腺癌患者，需提供经基于组织样本检测的 HER2 检测报告证实为 HER2 表达阴性，如检测报告不符合要求或无法提供检测报告，则需要额外提供约 5 张未染色组织病理片用于 HER2 检测。对于队列 B 的结直肠癌患者，需提供 RAS、BRAF 基因状态的检测报告，如检测报告不符合要求或无法提供检测报告，则需要额外提供约 10 张未染色组织病理切片用于 RAS、BRAF 基因检测。胸腔/腹腔积液引流离心的细胞涂片、或者钻取活检不足以用于生物标志物检测的样本不可接受，没有软组织成分或脱钙骨肿瘤样本的骨病变也不可接受。对于既往接受过系统性抗肿瘤治疗的受试者，要求其样本采集时间为末次系统治疗之后。本研究要求的样本其采集部位未经过放疗。注：如果受试者样本/报告不符合上述要求，且研究者判断活检不符合受试者最佳利益，与申办方监查员讨论后可能允许入组。

10. 重要器官功能在首次用药前 7 天内符合下列要求：

11. a. 血常规（采样前 7 天内未接受过全血、红细胞、血小板输注，并且未接受过造血刺激因子[G-CSF 或 GM-CSF]、促红细胞生成素[EPO]、促血小板生成素[TPO]、IL-11 等药物纠正血细胞数）：

12. 中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.5×109/L；

13. 血小板计数（PLT）≥100×109/L；

14. 血红蛋白含量（HGB）≥90 g/L。

15. b. 血生化：

16. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（肝转移者≤5×ULN）；

17. 血清总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（肝转移者或已知患有 Gilbert 病的患者≤2.5×ULN），

18. 肌酐（Cr）≤1.5×ULN 或肌酐清除率（CCr）≥50 mL/min；

19. c. 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN，国际标准化比值（INR）≤1.5 ×ULN（未接受抗凝治疗；接受抗凝治疗的患者需在治疗目标范围内且剂量稳定）；

20. d. 白蛋白≥30 g/L。

21. 育龄期女性受试者在首次用药前 7 天内的血清妊娠试验为阴性。有生育能力的男性和女性受试者必须同意从签署知情同意书起至末次使用 SSGJ-706/替雷利珠单抗后至少 120 天内，末次使用化疗药物或贝伐珠单抗后至少 180 天内采用有效的避孕措施。在此期间女性为非哺乳期，男性受试者不得冷冻或捐献精子，女性受试者不得捐献卵子或取卵自用。

排除标准：

1. 针对胃/胃食管结合部腺癌：HER2 阳性（定义为 IHC 3+，或 IHC 2+且 ISH 阳性）的患者。

2. 针对结直肠癌：已知 MSI-H 或 dMMR 的患者。

3. 存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫。

4. 存在活动性中枢神经系统（CNS）转移灶；先前治疗过的脑转移的受试者（如手术、放疗），如果治疗后临床稳定至少四周（至首次给予研究药物），且研究药物首次用药前 3 天停用皮质类固醇激素，则允许入组；未经治疗的、无症状的脑转移受试者（即无神经系统症状，不需要皮质类固醇激素，没有任何脑转移灶的长径>1.0 cm，无脑转移灶周围水肿）可以入组。

5. 筛选前 3 年内患有其他恶性肿瘤（不包括已完全缓解且不需要后续治疗的局部可治愈癌症，如皮肤基底或鳞状细胞癌、宫颈或乳腺原位癌或浅表膀胱癌）。

6. 首次给药前 2 周内接受过姑息性放射治疗；首次给药前 2 周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的 IL-11）；首次给药前 1 周内接受过具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。

7. 既往接受过免疫治疗，包括免疫检查点抑制剂（如：PD-l/L1 抗体、抗 CTLA-4抗体、抗 TIGIT 抗体、抗 LAG3 抗体等）、免疫检查点激动剂（如：ICOS、CD40、CD137、OX40 抗体等）、免疫细胞治疗等任何针对抗肿瘤免疫作用机制的治疗。注：对于既往在新辅助/辅助阶段接受过 PD-1/L1 抑制剂的受试者，如果末次治疗结束 12 个月以上发生疾病进展，经申办方同意后可能允许参加本研究。

8. 对于既往使用过抗 PD-1、抗 PD-L1 或任何其他免疫治疗药物的受试者：

9. a) 既往出现过免疫治疗导致的 3 级及以上免疫相关不良反应（irAE）（不包括内分泌系统相关 irAE）、导致永久停药的 irAE，2 级免疫相关的心脏毒性或任何级别的神经或眼部 irAE。

10. b) 在本研究筛选之前，使用免疫治疗时发生的所有不良事件尚未完全缓解或未缓解至 1 级。对于内分泌不良事件≥2 级的受试者，如果在适当的替代治疗中病情稳定，且无症状，则允许入组。

11. c) 既往出现过需要使用除糖皮质激素以外的其他免疫抑制剂治疗的不良事件，或者在前期免疫治疗时出现不良事件复发，需要再次系统性使用糖皮质激素治疗。

12. 既往抗肿瘤治疗引起的不良反应需要恢复至≤1 级（根据 NCI-CTCAE 5.0 标准判断），脱发及疲劳除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，在与医学监查员协商后，可能会被纳入研究。

13. 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。

14. 筛选前 2 年内患有需要系统性治疗的自身免疫性疾病（替代治疗不认为是系统性治疗，允许只需要激素替代治疗的自身免疫性甲状腺功能减退、肾上腺或垂体功能不全等受试者入组）。

15. 既往或当前存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎/间质性肺疾病。

16. 首次用药前 6 个月内存在未得到控制的合并疾病：

17. • 严重/不稳定心绞痛、心肌梗死、控制不佳的心律失常、脑梗塞（腔隙性脑梗塞除外）、脑出血、心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]分级 II 级或以上）；

18. • 左心室射血分数（LVEF）<50%；

19. • 失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、不能稳定控制的糖尿病（或降糖药物依从性差）；

20. • 高血压（收缩压≥160 mmHg 和/或舒张压≥100 mmHg，或对降压药依从性差）。

21. 首次给药前 6 个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，NCI CTCAE 5.0 版 3 级及以上的静脉血栓栓塞事件，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，高血压危象或高血压脑病。

22. 首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；首次给药前 2 周内存在任何需要全身性抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）。

23. 首次用药前 4 周内经历过大手术或严重外伤，或研究期间计划进行大手术，或存在严重未愈合的伤口、外伤、溃疡等情况的受试者；首次用药前 3 天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术和静脉输液港植入术）。

24. 有临床症状或需要反复引流（每月 1 次或更频繁）的胸腔积液、心包积液或腹水者。

25. 有严重出血倾向或凝血功能障碍病史；首次给药前 1 个月内存在具有显著临床意义的出血症状，包括但不限于消化道出血、出血性胃溃疡。

26. 首次用药前 6 个月内存在胃肠道穿孔和/或瘘管，腹腔内脓肿；首次用药前 6个月内存在胃肠梗阻（除外经手术或保守治疗后梗阻已解除且未再次发生者）。

27. 存在免疫缺陷病史；HIV 抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂。

28. 已知存在活动性肺结核（TB），怀疑有活动性 TB 的受试者，需进行临床检查排除；已知的活动性梅毒感染。

29. 当前存在活动性乙型肝炎受试者（HBsAg 阳性且 HBV-DNA 超过 1000 拷贝/ml（200 IU/ml）或高于检测下限，以高者为准）。活动性的丙型肝炎受试者（HCV 抗体阳性且 HCV-RNA 水平高于检测下限）。注：对于患有乙型肝炎的受试者，建议在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗。

30. 已知对试验药物的任何成分有严重过敏史，或对嵌合或人源化抗体有严重过敏反应史。

31. 针对队列 A/B：已知对奥沙利铂和卡培他滨化疗任何禁忌症的受试者（参见奥沙利铂和卡培他滨的说明书）。

32. 针对队列 A/B：已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的受试者。

33. 针对队列 A/B：吞咽困难导致不能口服给药，或顽固性呕吐，或者已知药物吸收障碍的患者。

34. 妊娠期或哺乳期女性。

35. 首次给药前 4 周内使用任何活疫苗或减毒活疫苗，或计划在研究过程中接种任何活疫苗或减毒活疫苗。

36. 首次给药前 4 周内参加过其他临床试验（不包括非干预性临床研究，或干预性临床研究的随访期）。

37. 可能增加风险和/或影响研究依从性的神经或精神疾病史（包括癫痫或痴呆）或药物滥用史。

38. 研究者认为可能增加研究相关风险或干扰对研究结果的解释的其他情况；

39. 非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数>20×10

40. 9/L）、恶液质表现（如已知的筛选前 3 个月体重减轻超过 10%）等。

开展地区：天津

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。