DZD8586双靶点联合维奈克拉慢淋一线II期

招募淋巴瘤受试者

药物介绍：高选择性可穿透血脑屏障的LYN/BTK双靶点抑制剂

研究基本信息：

药物名称：DZD8586

适应症：淋巴瘤

研究阶段：II期

用药方案：DZD8586联合维奈克拉，每日口服，维奈克拉标准递增，直至进展或不可耐受

药物机制：DZD8586通过选择性抑制BTK和LYN激酶，阻断B细胞受体（BCR）下游信号通路，抑制CLL/SLL细胞的增殖与存活；其血脑屏障穿透能力可能对中枢神经系统受累具有潜在优势。维奈克拉作为BCL-2抑制剂，直接结合BCL-2蛋白，恢复凋亡信号，诱导肿瘤细胞凋亡。联合用药可协同抑制肿瘤生长，并可能克服单药耐药。

入选标准：

1. 受试者需满足以下所有标准方可纳入本研究：

2. 所有受试者必须在任何研究特定的程序、取样和分析之前提供一份已签署的、注明日期的书面知情同意书。

3. 男性及女性受试者年龄在签署知情同意书时需≥ 18 周岁。

4. 东部肿瘤协作组（ECOG）状态评分 0 - 2 分，且在过去两周内无疾病恶化。

5. 根据 iwCLL 标准确诊 CLL/SLL 的受试者。且病情符合以下条件：

6. • 预期寿命 ≥ 6 个月• 受试者需具有符合 iwCLL 2018 指南规定的 CLL/SLL 需要临床治疗的条件，研究者判断需要临床治疗：

7. o 进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少

8. o 巨脾（如左肋缘下 ≥ 6 cm）、进行性或有症状的脾肿大

9. o 巨块型淋巴结肿大（如最长直径 ≥ 10 cm）或有症状的淋巴结肿大

10. o 进行性淋巴细胞增多：2 个月内淋巴细胞增多≥ 50％，或淋巴细胞倍增时间（LDT）< 6 个月，排除感染和药物等原因

11. o CLL/SLL 导致的有症状的脏器功能异常（如：皮肤、肾、肺、脊柱等）

12. o 至少存在下列一种疾病相关症状：

13. 既往 6 个月内无明显原因的体重下降≥10%；或严重疲乏（如 ECOG 体能状态评分 ≥ 2 分；或不能进行常规活动）；或无感染证据，体温≥ 38.0°C 持续≥2 周；或无感染证据，夜间盗汗≥ 1 个月

14. SLL 受试者需要至少存在一个可测量的病灶（淋巴结最长直径> 1.5 cm 或结外病灶最长直径> 1.0 cm）。

15. 足够的骨髓造血功能（入组前访视 7 天内未输血、且未使用任何刺激因子或促红细胞生成素）及脏器功能储备，具体如下：

16. • 中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥ 1.0× 109/L

17. • 血小板计数≥ 75 × 109/L

18. • 血红蛋白≥ 80 g/L

19. • 活化部份凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）≤ 1.5 × 正常范围上限（ULN）

20. • 总胆红素 ≤ 1.5 × ULN；若患有 Gilbert 综合征（非结合高胆红素血症），或有影像证据显示肝脏受累，则总胆红素应 ≤ 3 × ULN

21. • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）及天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5 × ULN。或有影像证据显示肝脏受累时，ALT 及 AST ≤ 3 × ULN• 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（Cockcroft-Gault 方法）

22. • 超声心动图评估 LVEF ≥ 50%

23. 受试者应有能力遵循本研究的相关要求进行用药并随访。

24. 男性受试者的女性配偶（伴侣）若存在潜在受孕可能，则在受试者参加试验期间及末次 DZD8586 用药结束后 6 个月内、维奈克拉用药后 30 天内（以时间长者为准），应采取屏障避孕措施（如安全套）并且不得捐献精子。若男性受试者有近期生育意愿，则建议其在试验开始前冻存精子。

25. 女性受试者应在试验期间及末次 DZD8586 用药后 3 个月内、末次维奈克拉用药后 30 天内（以时间长者为准）采取充分的避孕措施，如禁欲、输卵管结扎、使用已知药物相互作用风险较低激素避孕措施[左炔诺孕酮宫内节育器（Mirena）、甲羟孕酮注射（Depo Provera）]、含铜宫内节育器和伴侣输精管结扎。所有激素避孕方法（禁欲除外）都应配合男性性伴侣使用避孕套。女性受试者不应母乳喂养。若存在潜在受孕可能的女性受试者应在开始给药前妊娠检测阴性。

26. 女性受试者若满足以下标准之一也可入组：

27. • 绝经期女性：年龄大于 50 岁，且在停止所有外源性激素治疗后绝经 12 个月以上。50 岁以下女性，但停止外源性激素治疗后绝经 12 个月以上，且黄体生成素和卵泡刺激素水平处于绝经后水平

28. • 明确不可逆的子宫切除术史、双侧卵巢切除术史或双侧输卵管切除术史（除外输卵管结扎）

排除标准：

1. 符合以下任何标准的受试者被排除在研究之外：

2. 接受下列任何一种干预治疗：

3. • 入组之前接受过针对 CLL/SLL 的既往治疗，但短期糖皮质激素除外（持续时间≤ 7 天，等效泼尼松剂量≤ 20 mg/天）

4. • 在本研究首次给药前 4 周内接受过重大手术（不包括血管通路手术）或遭受严重外伤；或预计在本研究开始给药后有手术可能• 在本研究首次给药前 4 周内接种过减毒活疫苗或病毒载体疫苗

5. • 需要服用华法林或其他维生素 K 拮抗剂，或需同时服用 2 种或 2 种以上其他的抗血小板、抗凝药物（或在本研究开始给药前 1 周内无法停止使用的）

6. • 目前正接受（或在本研究开始给药前 1 周内无法停止使用的）已知 CYP3A 的强效或中效抑制剂或诱导剂或是 P-gp 的敏感底物且具有窄治疗指数的药物、草药或补品等

7. • 质子泵抑制剂药物（或在本研究开始给药前 3 天内无法停止使用的）

8. • 目前正在使用并且无法停止使用的抗肿瘤中（成）药

9. 本研究开始给药前存在未缓解的大于 1 级（根据不良事件通用术语评价标准[CTCAE]5.0 定义）的药物不良反应（脱发、中性粒细胞减少、血小板减少和药物控制的高血压除外）。

10. 入组时已诊断或怀疑 Richter 转化，已知患有幼淋巴细胞白血病。

11. 病灶累及中枢神经系统。

12. 活动性感染性疾病，包括：

13. 表 4 活动性感染病毒纳入排除标准

14. 纳入 排除

15. HIV 抗体 阴性 阳性

16. HCV 抗体 阴性 阳性

17. HBV

18. HBsAg 阴性、HBcAb 阴性； HBsAg 阳性；

19. HBsAg 阴性、HBcAb 阳性、HBV DNA 未

20. 检出或低于检测下限 HBsAg 阴性、HBcAb 阳性，可检测到 HBV DNA

21. HIV：人类免疫缺陷病毒；HCV：丙型肝炎病毒；HBV：乙型肝炎病毒

22. • 其它活动性病毒感染（如：单纯疱疹、带状疱疹、新冠病毒等）

23. • 受试者感染需系统性抗微生物治疗或干扰素疗法。若受试者仅为局部皮肤感染，且研究者判断受试者当前仅需局部抗微生物治疗、无需系统性抗微生物治疗，须与申办方医师讨论后，亦有可能入组• 本研究首次给药前 14 天内全身细菌性或真菌性感染（如：肺部感染、广泛性皮肤感染等）仍需治疗

24. 以下任何一种心肺功能异常：

25. • 充血性心力衰竭（CHF）心功能 NYHA 分级 > II 级表 5 纽约心脏病协会心功能分级

26. • 有明显临床表现的瓣膜疾病、肥厚性/缩窄性心肌病

27. • 任何静息状态下 12 导联心电图（ECG）显示的严重的心率、传导、形态学异常，例如完全性左束支传导阻滞、2/3 度房室传导阻滞、PR 间期 > 250 ms

28. • 需要治疗的室性心律失常

29. • 在本研究首次给药前 6 个月内发生急性心肌梗死、不稳定心绞痛或新发心绞痛

30. • 有心脏移植病史的受试者

31. • 在筛选期静息状态下 12 导联心电图 QTcF> 480 ms• 受试者有增加 QT 间期延长或心律失常风险的（如：心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 间期综合征、服用其它致 QT 间期延长的药物）；或家族有长QT 间期综合征或一级亲属有 40 岁以下非预期猝死病史的

32. • 重度或衰竭性肺部疾病，如需要长期供氧和/或需要辅助通气的呼吸衰竭

33. • 在本研究给药前 6 个月内发生过肺栓塞、深静脉血栓等血栓性疾病

34. • 在本研究首次给药前 6 个月内有中风或颅内出血史

35. 需要治疗的控制不良的自身免疫性溶血性贫血或免疫性血小板减少症。

36. 支持治疗不能够良好控制的顽固性恶心、呕吐，慢性胃肠道疾病，吞咽困难，或既往手术切除肠段可能会影响药物充分吸收的。

37. 受试者在近 3 年内诊断有除 CLL/SLL 之外的其它恶性疾病。但如果目前证据显示受试者已经临床治愈（如经过彻底根治的宫颈、子宫、基底细胞或鳞状细胞原位癌或非黑色素瘤性皮肤原位癌等），且研究者认为使用研究治疗的潜在获益大于潜在风险，则受试者亦可入组。

38. 已知对研究药物有过敏反应或不耐受，如：

39. • 对 DZD8586 或维奈克拉药物辅料或其它化学类似物有超敏性的受试者

40. • 对黄嘌呤氧化酶抑制剂和/或拉布立海过敏或不耐受

41. 经研究者判断或其它证据显示受试者存在严重的或控制不良的系统性疾病，包括活动性出血等。

42. 本研究在计划和执行过程中所涉及到的人员（仅适用于申办方员工以及研究中心员工）。

43. 哺乳期或怀孕的女性受试者。

44. 研究者认为受试者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则受试者不应参与研究。

开展地区：安徽

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。