HDM2005 ADC ROR1复发难治淋巴瘤I期

招募淋巴瘤受试者

药物介绍：靶向ROR1抗体偶联药物（ADC）

研究基本信息：

药物名称：HDM2005

适应症：淋巴瘤

研究阶段：I期

用药方案：静脉输注，剂量递增设计，具体剂量和频率待确定

药物机制：HDM2005通过其抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的ROR1受体，随后经受体介导的内吞作用进入细胞内，在溶酶体中释放细胞毒性载荷，导致DNA损伤或微管抑制，从而诱导肿瘤细胞凋亡。该机制利用ROR1在恶性B细胞和霍奇金淋巴瘤细胞中的高表达，实现精准杀伤，同时减少对正常组织的损害。此外，ADC的靶向结合可能激活免疫效应功能，如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），进一步增强抗肿瘤活性。

入选标准：

1. 同意遵循试验治疗方案和访视计划，自愿入组，并书面签署知情同意书；

2. 在签署知情同意书当天年龄≥18 周岁，性别不限；

3. ECOG 评分为 0-2 分；

4. 预计生存期大于 3 个月；

5. 剂量递增阶段：经组织病理学确诊的复发/难治 B 细胞淋巴瘤，包含大 B 细胞淋巴瘤（LBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）；经组织病理学确诊的经典霍奇

6. 金淋巴瘤（cHL）。根据 2016 年第 4 版 WHO 淋巴组织肿瘤分类，LBCL 病理包含以下类型：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型（DLBCL-NOS）；高级别 B 细胞

7. 淋巴瘤，非特指型（HGBL-NOS）。

8. • 复发难治 LBCL：至少 2 线治疗（和/或 ASCT）后复发、未缓解或疾病进展。之前必须接受过多药治疗方案，包含烷化剂、蒽环类药物和抗 CD20单克隆抗体。

9. a). 复发性疾病：根据 Lugano 疗效评价标准定义，总体缓解达到 PR 或CR 后，从完成最近一次治疗起≥6 个月出现疾病进展；

10. b). 难治性疾病：最近一次治疗未达到 CR 或 PR（在前两线治疗中，如最佳疗效为 SD，则该线治疗必须满 2 个周期；如果最佳疗效为 PD，则周期数不受限制），或者根据 Lugano 疗效评价标准定义，总体缓解达到 PR 或 CR 后，从完成最近一次治疗起＜6 个月内出现疾病进展；

11. • 复发/难治 MCL：既往接受过含抗 CD20 单抗（至少两个周期，如受试者对 CD20 单抗过敏，则 CD20 治疗周期可为两次以下）的治疗方案和至少一种 BTK 抑制剂治疗均失败[除外不适用（如全剂量抗凝或心律失常史等）]或缓解后复发或不耐受（过敏或剂量减少后仍不能耐受治疗或出现难以控制的毒性）的受试者；

12. • 复发/难治 cHL：受试者必须是复发（最近治疗达到缓解后确认出现疾病进展）或难治性（最近治疗后未能获得完全缓解或部分缓解）的 cHL，

13. 且须符合下列任一标准：

14. a) 挽救化疗后接受自体干细胞移植，之后复发或进展；

15. b) 对于未接受自体干细胞移植的受试者，则要求：第一线化疗须为全身多药联合化疗，后续化疗要求至少有一线化疗为全身多药联合化疗。

16. 对于难治受试者，指接受≥2 个周期化疗未达到 PR；或者接受≥4 个周期化疗未达 CR；如最佳疗效或结束原因为 PD，则化疗周期数不作要求。

17. 对于复发受试者，复发前至少经过二线标准化疗。

18. 剂量扩展阶段：

19. Part I：经组织病理学确诊的复发/难治 MCL，既往治疗要求与剂量爬坡阶段相同；

20. Part II：经组织病理学确诊的复发/难治性 LBCL，病理类型包含 DLBCLNOS； HGBL-NOS；既往治疗要求与剂量爬坡阶段相同；

21. Part III ：经组织病理学确诊的复发难治 cHL，既往治疗要求与剂量爬坡阶段相同；

22. 所有受试者，需同意提供既往 2 年内的存档组织（5 张未染色切片）或者新鲜组织用于中心实验室进行 ROR1 表达检测；另外 MCL、LBCL、cHL 受试者还需同意提供既往病理诊断所用组织切片供中心实验室进行病理会诊。若无法提供，需与申办方沟通，经沟通确认后可入组；

23. 根据 2014 Lugano 标准，经电子计算机断层扫描（CT）/核磁共振成像（MRI）评估，存在至少 1 个影像学可测量的淋巴结或结外恶性肿瘤病灶（结内病灶定义为长径＞1.5 cm；结外病灶长径＞1.0 cm），既往接受过放疗的病灶在完成放疗后有明确进展才认为是可测量病灶；

24. 已从既往抗肿瘤治疗相关的任何 AE 中恢复（至≤1 级），以下情况除外：a. 脱发；b.入选标准第 10 条所示的实验室指标；

25. 受试者有足够的器官和骨髓功能，满足以下实验室检查标准：

26. • 骨髓功能（筛选期检查血常规前 7 天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正，同时骨髓功能满足以下要求）：

27. ①中性粒细胞绝对值（ANC）≥1.0×109/L（或≥0.75×109/L，对于淋巴瘤骨髓浸润患者）；

28. ②血小板计数（PLT）≥75×109/L（或≥60×109/L，对于淋巴瘤骨髓浸润患者）；

29. ③血红蛋白（HGB）≥70 g/L；

30. • 肝功能：①总胆红素（TBIL）≤1.5 倍正常值上限（ULN）（除非有 Gilbert综合征）；②丙氨酸基转移酶（ALT）和天门冬氨酸基转移酶（AST）≤

31. 3×ULN；（有肝转移者，允许总胆红素≤3.0×ULN，AST 和 ALT≤5×ULN）；

32. • 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥45 mL/min（肌酐清除率仅在血清肌酐＞1.5×ULN 时计算，采用 Cockcroft-Gault 公式计算 Ccr 详见附件 5）；

33. 凝血功能：血浆凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

34. 育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后 6 个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；在研究入组前的 7 天内血清妊娠试验阴性；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后 6 个月内必须采用避孕避育措施。

排除标准：

1. 已知累及中枢神经系统（CNS）（基线期，患者无需常规进行头颅影像学检查，除非有相应临床症状研究者怀疑脑转移）；

2. 既往接受过异基因 HSCT 的受试者，发生急性移植物抗宿主病（GVHD）或持续存在慢性 GVHD 证据（表现为≥2 级血清胆红素、≥3 级皮肤受累或≥3 级腹泻或接受全身免疫抑制治疗/预防用于 GVHD）；

3. 受试者患有其他原发恶性肿瘤，以下情况除外：

4. a) 已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥3 年无活动并且复发风险极低（甲状腺乳头状癌根治术后并且无疾病复发证据可不受时间限制入组）；

5. b) 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌（如已治愈的皮肤基底细胞癌）；

6. c) 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌；

7. 重度出血性疾病史，如 A 型血友病、B 型血友病、冯维勒布兰德氏病或必须输血或其他医疗干预的自发性出血史。

8. 慢性胰腺炎病史或 6 个月内有急性胰腺炎发作史；

9. 有间质性肺病病史、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史或有临床活动性间质性肺病的任何证据；

10. 入组前，经过插管引流，VEGF 抑制剂、铂类等药物注入等治疗后，仍未控制或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水（经过治疗后症状稳定至少一周的受试者是可以入组的）；

11. 既往进行过实体器官移植；

12. 基线持续存在＞1 级周围神经病变；

13. 存在有临床意义的心、脑血管疾病，包括：

14. a) 静息状态下心电图提示 QTc 间期延长，根据 Fridericia 公式，QTc 间期＞480ms；

15. b) 静息 ECG 提示存在显著有临床意义的节律，传导或 ECG 形态学异常（例如完全性左束支传导阻滞III 度房室传导阻滞、II 度房室传导阻滞或≥2 级心动过缓、心房颤动/扑动）

16. c) 心脏超声检查：左室射血分数（LVEF）＜50%；

17. d) 筛选前 6 个月内发生过心肌梗塞，需要药物治疗的严重心律失常、未控制的高血压（接受降压治疗仍≥3 级）、充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分类≥II 级）、筛选前 3 个月内发生不稳定型心绞痛；筛选前 6 个月内发生脑血管病（卒中/颅内出血等）；其他Ⅲ级及以上心、脑血管事件；

18. 研究入组时存在已知的需全身治疗的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（除外局部皮肤或甲床真菌感染）；

19. 存在活动性传染病，如 HIV 感染、活动性乙肝（HBsAg 阳性的受试者如果在分配前接受 HBV 抗病毒治疗至少 4 周且 HBV-DNA≤1000 IU/ml，则有资格参加研究）、活动性丙肝（RNA 结果阳性）、活动性梅毒；

20. 接受过或正在进行下列任何一项治疗

21. a) 既往使用过 ROR1 靶向治疗;

22. b) 给药前 4 周内参加其他研究药物(以末次用药时间为准)或研究性器械临床试验（参加无干预措施的回顾性观察性研究除外）;

23. c) 给药前 4 周内或药物 5 个半衰期内（以较短者为准）接受过其他系统性抗肿瘤治疗或 2 周内接受过具有抗肿瘤适应症的中成药；

24. d) 给药前 4 周内，接受过重大手术（参考手术分级目录 2011 年版征求意见稿）；

25. e) 给药前 2 周内接受过放疗；

26. f) 给药前 1 周内使用过可导致 QT 间期延长的药物（详见附件 7）

27. g) 给药前 1 周内接受过 CYP3A4 强效抑制剂或诱导剂（包括伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑或伏立康唑），或预期在研究干预期间和末次给药后 30天内需要长期使用 CYP3A4 强效抑制剂或诱导剂（见附件 8）。

28. 既往使用过 MMAE 为载荷的 ADC 药物受试者，符合以下标准需排除：

29. a). 既往使用 MMAE ADC 药物治疗最佳疗效为 SD 或 PD；

30. b). 末次使用 MMAE ADC 药物治疗距离研究药物首次给药＜6 个月；

31. c). 既往使用 MMAE ADC 药物治疗因外周神经毒性导致永久停药；

32. 需长期接受皮质类固醇治疗（泼尼松当量超过 10 mg/天）或其他免疫抑制药物治疗。在 C1D1 前，泼尼松等效剂量必须保持稳定至少 4 周。允许受试者用生理替代剂量的氢化可的松或同类药物，允许局部、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗。注：如果在 C1D1 前需要皮质类固醇治疗以控制淋巴瘤症状，则最多可给予 100 mg/天泼尼松当量，最长持续 5 天。在皮质类固醇治疗开始前必须已经完成所有的肿瘤估。

33. 对 HDM2005 任何研究干预组分有禁忌症；

34. 存在药物过敏性休克史、严重食物过敏史、难以控制的哮喘/COPD 病史;

35. 妊娠期、哺乳期或研究期间有妊娠计划的女性受试者；

36. 有已知的精神疾病或药物滥用史，可能会影响受试者配合研究要求的能力；

37. 由研究者判定，存在可能会影响研究结果、妨碍受试者全程参与研究或不符合受试者的最佳利益的任何疾病、治疗或实验室异常的既往或当前证据。

开展地区：四川

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。