CLDN18.2 ADC胃癌一线I/II期

招募胃癌受试者

药物介绍：该试验药物为一种靶向CLDN18.2的抗体药物偶联物（ADC），可能结合了拓扑异构酶I抑制剂载荷。CLDN18.2是一种在胃癌及胃食管结合部腺癌细胞中高表达的紧密连接蛋白，正常组织中表达受限，因此成为理想的抗肿瘤靶点。该药物适用于CLDN18.2阳性（IHC≥2+，肿瘤细胞≥10%）的晚期初治或经治胃癌患者，旨在通过精准靶向杀伤肿瘤细胞，改善预后。

研究基本信息：

药物名称：CLDN18

适应症：胃癌

研究阶段：I期,II期

用药方案：推荐剂量2.4mg/kg，每3周一次静脉输注

药物机制：该ADC药物通过其抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，形成抗原-抗体复合物后经内吞作用进入细胞，随后在溶酶体中释放细胞毒性载荷（如拓扑异构酶I抑制剂，），导致DNA损伤和细胞凋亡。此外，可能通过旁观者效应杀伤邻近抗原阴性肿瘤细胞，增强抗肿瘤活性。该机制实现了对CLDN18.2阳性肿瘤的精准化疗，同时减少对正常组织的毒性。

入选标准：

1. 参与者愿意并能够提供书面知情同意书，或由法定授权代表提供知情同意书。

2. 年龄≥18岁（以签署知情时间为准）。

3. 经组织学或细胞学确认的局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌。提供满足检测要求的福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织切片（既往存档或新鲜的组织切片）样本进行 CLDN18.2或 PD-L1表达检测。

4. 针对剂量探索阶段，中心实验室检测 CLDN18.2表达（表达定义为 IHC≥2+，肿瘤细胞≥10%）的参与者方可入组。针对剂量扩展阶段，将根据剂量探索阶段得到的数据进行设计和调整，并在后续的方案修订中更新。

5. 注：对于既往接受过抗 CLDN18.2治疗的参与者，应在相关抗 CLDN18.2治疗结束后重新收集肿瘤样本，用于 CLDN18.2检测。

6. 既往治疗要求：

7. A队列：既往治疗线数≤ 1线；

8. B、C队列：既往未接受过针对晚期疾病状态（不可切除局晚期或转移性）系统治疗者。

9. 注：

10. a)既往（新）辅助系统治疗结束时间至疾病复发/进展时间≤6个月为 1线治疗；

11. b)如果既往联合治疗因 AE停用某药物，但仍沿用其余联合治疗药物，则视为同一治疗方案；

12. c)如果既往治疗因耐受性差或 AE而终止，但未记录发生疾病进展，则不视为“接受了一种既往治疗方案”。

13. 对于经 PD-1/PD-L1单药或联合其他免疫检查点抑制剂或其他疗法治疗且疾病进展的参与者，PD-1/PD-L1抑制剂治疗进展通过满足以下所有标准来定义：

14. a)接受过至少两次已上市 PD-1/PD-L1抑制剂；

15. b) PD-1/PD-L1抑制剂治疗后有记录的客观影像学进展。如果参与者在先前的 PD-1/PD-L1抑制剂治疗后怀疑因假性进展而永久停药，则不应将其纳入研究。

16. ECOG PS评分≤1。

17. 预期寿命≥12周。

18. 至少一个可测量病灶（RECⅠST 1.1）。注：对于仅有 1个可测量病灶的参与者，若该病灶为既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，需该病灶出现明确进展。如果在筛选时或治疗期间进行活检的参与者，最好不选择活检病灶作为 RECIST 1.1评价时的靶病灶。

19. 足够的器官功能，需满足：

20. a) 中性粒细胞绝对值≥ 1.5 × 109/L。

21. b)血小板≥ 100 × 109/L。

22. c) 血红蛋白≥ 9.0 g/dL。

23. d) 总胆红素≤ 1.5 ULN。

24. e) AST和 ALT≤ 2.5 ×ULN（肝转移参与者≤ 5×ULN）。

25. f) 血清白蛋白≥ 30 g/L。

26. g) 依据 Cockcroft-Gault公式估算肌酐清除率（CrCl）≥ 60 mL/min。

27. h) 国际标准化比值（INR）、凝血酶原时间（PT）以及活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 1.5 × ULN或对于正在接受抗凝治疗参与者， PT、aPTT、INR在抗凝药物的预期使用范围内。

28. i) 心电图 QTc间期≤480 ms【QTc间期使用 Fridericia矫正公式进行矫正， QTcF=QT/（RR0.33）】。

29. j) 超声心动图 LVEF（左心室射血分数）≥ 50%。注：关于实验室检查，需参与者在采集血样前 14天内未使用任何血液成分和/或造血生长因子治疗。

30. 有生育能力的女性参与者，愿意在研究期间和试验用药品末次给药后至少 180天内使用高效避孕方法。

31. a) 有生育能力的女性定义为任何经历过月经初潮且不符合绝经后标准的女性，绝经后定义为过去 12个月内无月经，无其他医学原因或永久绝育（例如，接受过双侧输卵管阻塞/结扎术，子宫切除术，双侧卵巢切除术，双侧输卵管切除术）。

32. b) 高效避孕方法定义为坚持正确使用时失败率低（即每年 ＜ 1%）的避孕方法，如植入物，注射剂，复方口服避孕药，宫内节育器，禁欲或伴侣输精管切除。

33. 如果有育龄期女性伴侣的男性参与者同意在试验用药品末次给药后 180天内采取医学上可接受的避孕措施，则可入组。禁欲，输精管切除术或与杀精剂一起使用的避孕套是医学上可接受的男性避孕方法。男性参与者必须同意在最后一剂研究治疗后 180天内不捐献精子。

排除标准：

1. HER2阳性（免疫组织化学 IHC 3+，或 IHC 2+且原位杂交阳性）。既往接受过抗HER2治疗的 HER2阳性参与者，取经抗 HER2治疗后的组织样本检查，经检测HER2呈阴性的可以入组本研究。

2. 既往对单克隆抗体（包括人源抗体或嵌合抗体）或替雷利珠单抗、任何研究用化疗药物及其辅料有严重（≥3级）过敏反应或不耐受。

3. 既往对拓扑异构酶 I抑制剂或 XNW27011配方中的任何辅料有严重过敏反应或不耐受者。

4. 关于既往病史及现病史，满足以下任意一条需排除：

5. a) 既往有获得性、先天性免疫缺陷疾病史，器官移植史，异基因造血干细胞移植史的参与者。

6. b) 首次给药前 6个月发生过心肌梗死、主动脉夹层，首次给药前 12个月内有需要住院治疗的充血性心力衰竭、重度或不稳定型心绞痛、冠状动脉成形术或支架植入术、冠状动脉或外周动脉旁路移植术、纽约心脏病协会（NYHA）3~4级心力衰竭、不受控制的高血压（静息时收缩压≥ 160 mmHg和/或舒张压≥ 100 mmHg）。

7. c) 伴有活动性自身免疫性疾病，在过去 2年内需要全身性治疗（即，使用疾病调节药物、皮质类固醇或免疫抑制药）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素或用于肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗等）不被视为全身性治疗，允许使用。

8. d) 合并严重危害参与者安全或影响参与者完成试验的其他疾病，如活动性消化道出血、活动性消化性溃疡、肠梗阻、肠麻痹肺栓塞、活动性结核病感染、肝性脑病、肝肾综合征、Child-Pugh B级或更为严重的肝硬化、肾功能衰竭和不受控制的糖尿病。气管或消化道和肛管支架植入术后。贲门、幽门梗阻影响进食或胃排空，和/或持续反复呕吐（24小时内呕吐≥3次）。需要立即干预的食管或胃静脉曲张（既往有静脉曲张出血病史的参与者在研究药物首次给药前 3个月内必须接受内

9. 镜评估）。严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室上性或室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等。没有肺栓塞史的静脉血栓栓塞参与者如果不需要治疗或者在开始研究干预治疗之前已经使用抗凝剂稳定治疗 14天或更长时间，则可以入组化，但应对其进行密切监测。既往或目前患有需类固醇激素治疗的非感染性肺炎/间质性肺病史肺部疾病史，或现患（非感染性）肺炎/间质性肺炎、放射性肺炎、肺纤维化、肺功能严重受损。

10. e) 既往有严重的脑血管疾病/事件史，包括一过性脑缺血发作、中风和颅内出血（首次给药前 6个月内）。

11. f) 既往或当前患有难以控制的精神病或药物滥用，不能配合完成临床研究者。

12. g) HIV感染、梅毒感染、活动性 HBV或 HCV感染者。注：梅毒感染指需要治疗的活动性梅毒或隐性梅毒。活动性 HBV定义为乙型肝炎表面抗原（HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性且 HBV DNA检测值高于检测值下限。HCV感染定义为丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且 HCV RNA阳性。

13. h) 在首次给药前 2周内需要抗生素、抗病毒药物或抗真菌药物全身治疗的活动性感染者。或在筛选访视或第一个计划给药日存在不明原因的发热且体温>38.0°C（由研究者自行决定，存在肿瘤热的参与者可被纳入），被研究者认为可能会影响参与者参与研究的能力或影响研究结局的不能入组。

14. i) 首次给药前 5年内患有多种原发性恶性肿瘤，充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位疾病（膀胱原位癌除外）或甲状腺乳头状癌除外。

15. j) 存在有临床症状、无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液（例如需要长期置管、曾出现肠梗阻或肠麻痹、分隔性腹腔积液、在筛选前 14天内进行过或计划在 14天内进行局部治疗【包括引流、腹腔分流或无细胞浓缩腹水回输疗法等】或局部治疗后 2周内明显增加）。

16. k) 既往抗肿瘤治疗的毒性反应尚未恢复到 NCI-CTCAE v5.0的 0或者 1级水平。注：脱发或发生研究者认为与既往抗癌治疗相关的慢性、稳定的 2级毒性（定义为在入组前至少 3个月内未恶化至>2级，并采用标准治疗管理）的参与者可入组，这些毒性包括：化疗诱发的神经毒性、疲劳等。

17. l)既往受过抗 PD-1、抗 PD-L1或抗 PD-L2药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T细胞受体（如 CTLA-4、OX 40、CD137）等任何免疫治疗药物，并且由于出现 3级或更高级别的免疫相关不良事件（irAE）（可通过替代疗法治疗的内分泌疾病除外）而停止了该治疗，或者由于出现 2级心肌炎或复发性 2级肺炎而停止了该免疫治疗。

18. m) 存在吞咽困难或其他影响口服药物使用的因素者（针对联合方案中包含卡培他滨的队列）。

19. n) 已知二氢嘧啶脱氢酶缺乏（DPD）者（针对联合方案中包含卡培他滨的队列）。

20. 治疗史：

21. a)既往接受过针对 CLDN18.2的 ADC或 CAR-T；或既往接受过毒素为拓扑异构酶类的 ADC药物治疗（例德曲妥珠单抗、戈沙妥珠单抗、芦康沙妥珠单抗、DS-7300、YL201等）。

22. b) 首次给药前 4周内参与过其他药物临床试验并接受过试验用药者。注：如果参与者已经进入某项研究的随访阶段，则需要最后一次使用前一个试验药物距离本试验用药首次给药超过 4周，则可参与本研究。

23. c) 首次给药前 4周内接受过抗肿瘤治疗（化疗、放疗、免疫治疗、生物治疗），或首次给药前 2周内接受过小分子靶向治疗、抗肿瘤中药或中成药，或首次给药前2周内接受过骨转移姑息性放疗，或首次给药前 6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素 C。

24. d) 给药前 4周内接受过重大手术或介入治疗（不包括肿瘤活检、穿刺等）者。注：如果参与者接受过重大手术，则必须在给药前从手术及任何相关并发症中充分恢复。

25. e) 在首次给药物前 14天内系统性使用过全身使用的糖皮质激素（接受过全身使用的糖皮质激素（强的松> 10mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂以达到免疫抑制作用目的，或其他免疫抑制剂以达到免疫抑制作用目的，除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）。

26. f) 在首次给药前 30天内接种过活疫苗或计划在研究期间接种任何活疫苗，包括减毒活疫苗（允许接种灭活疫苗）。

27. g) 在首次给药前 4周内接受过索立夫定及类似物（如溴夫定）的治疗（针对联合方案中包含卡培他滨的队列）。

28. h) 在 XNW27011首次给药前 2周内或 5个半衰期（以较短者为准）内接受强 CYP3A4抑制剂或诱导剂，或强 CYP2D6抑制剂。

29. 妊娠期、哺乳期女性，或筛选期血妊娠检查结果为阳性的女性参与者（无生育能力的女性参与者不需要接受妊娠试验，如既往行子宫切除术和/或双侧卵巢切除术或闭经≥ 12个月的女性）。

30. 依从性差，预期无法配合完成试验流程的参与者或者研究者认为不适合参加临床研究的其他参与者。

开展地区：北京

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。