戈利昔替尼JAK1二线淋巴瘤III期

招募淋巴瘤受试者

药物介绍：戈利昔替尼是一种口服、强效、高选择性 JAK1 激酶抑制剂，目前正开发用于治疗T 细胞恶性肿瘤。

研究基本信息：

适应症：淋巴瘤

研究阶段：III期

用药方案：口服，每日一次，150mg或300mg

药物机制：戈利昔替尼通过选择性抑制JAK1激酶活性，阻断JAK1/STAT3信号通路的持续激活。在T细胞淋巴瘤中，JAK1/STAT3通路的异常活化可促进肿瘤细胞增殖、存活和免疫逃逸。戈利昔替尼抑制该通路后，可诱导肿瘤细胞凋亡并抑制其生长，同时可能调节肿瘤微环境中的免疫应答。具体作用机制包括竞争性结合JAK1的ATP结合位点，降低STAT3磷酸化水平，从而下调下游靶基因表达。

入选标准：

1. 受试者需按照章节所述相关流程签署知情同意书（ICF），并能够依从 ICF 和本研究方案中所列出的相关要求和限制性条件。

2. 签署知情同意书时，受试者必须 ≥ 18 岁。

3. 受试者 ECOG 体能状态评分须 0 - 2 分，且过去 2 周内未发生恶化。

4. 受试者预期寿命应 ≥ 12 周。

5. 受试者必须经研究中心依据 2016 年修订的 WHO 淋巴瘤分类标准（Swerdlow SH. et al., 2016）组织病理确诊为 PTCL。拟纳入受试者的组织学亚型应具有一定代表性，能够反映流行病学分布特征，符合入选标准的组织学亚型限于以下几种：

6. • PTCL，非特指型（PTCL，NOS）

7. • 血管免疫母细胞型 T 细胞淋巴瘤（AITL）

8. • 间变大细胞型淋巴瘤 ALK+（ALK+ALCL）

9. • 间变大细胞型淋巴瘤 ALK-（ALK-ALCL）

10. • 滤泡性辅助 T 细胞淋巴瘤，或 TFH 表型 PTCL（FTCL 或 PTCL-TFH）

11. • 肠病相关性 T 细胞淋巴瘤（EATL）

12. • 单形性嗜上皮性肠道 T 细胞淋巴瘤（MEITL）

13. • NK/T 细胞淋巴瘤（NK/TCL）

14. • 肝脾 T 细胞淋巴瘤（HSTCL）

15. • 皮下脂膜炎样 T 细胞淋巴瘤（SPTCL）

16. 经研究者判断在接受过至少一线针对 PTCL 的系统性标准治疗后出现疾病进展、无效或不能耐受（CD30+ 的 ALCL 受试者，既往必须经过维布妥昔单抗治疗过程中/治疗后出现疾病进展、无效或不能耐受才可以入组[适用于维布妥昔单抗在该适应症获批的地区]；NK/TCL 受试者，既往必须经过含门冬酰胺酶/培门冬酶/左旋门冬酰胺酶治疗过程中/治疗后出现疾病进展、无效或不能耐受才可以入组，除非对门冬酰胺酶过敏）。受试者进入本研究时应不具备造血干细胞移植（自体或异体）指征。

17. 具有较为充足的骨髓造血功能储备和器官系统功能，如下：

18. • 在进入本研究前 7 天内不使用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的情况下，中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥ 1.5 × 10^9 /L（若基线骨髓累及，应 ≥1.0 ×10^9 /L）• 在进入本研究前 7 天内不使用 G-CSF 或输血的情况下，血小板计数 ≥ 100×10^9 /L（若基线骨髓累及，应 ≥ 50 ×10^9 /L）

19. • 在进入本研究前 7 天内不输血或使用促红细胞生成素的情况下，血红蛋白≥ 8 g/dL

20. • 总胆红素应 ≤ 1.5 ×ULN（患有 Gilbert 综合征或基线肝脏累及的情况下，应 ≤ 3 ×ULN）

21. • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤ 2.5 ×ULN

22. • γ- 谷氨酰转移酶（γ- GGT）≤ 2.5 ×ULN

23. • 肌酐 ≤ 1.5 ×ULN，或通过 Cockcroft-Gault 法计算或测量的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min，或 24 小时测量的尿肌酐清除率 ≥ 50 mL/min。

24. 心脏多门采集（MUGA）扫描或心脏超声心动图（ECHO）显示左心室射血分数（LVEF）≥ 50%。

25. 受试者应有能力和意愿依从研究和随访。

26. 男性受试者的女性配偶（伴侣）若存在潜在受孕可能，则在受试者参加试验期间及用药结束后 6 个月内（适用于随机到组 1 及随机到组 2 中接受西达本胺或吉西他滨给药的受试者）或至末次用药（适用于随机到组 2 接受普拉曲沙或 belinostat 给药的受试者），应采取物理避孕措施（如安全套）。男性受试者同时应该避免在参加试验过程中以及用药结束后 6 个月内（适用于随机到组 1及随机到组 2中接受西达本胺或吉西他滨给药的受试者）或至末次用药（适用于随机到组 2 接受普拉曲沙或 belinostat 给药的受试者），参与捐献精子等。若男性受试者有近期内生育意愿，则建议其在试验开始前冻存精子。

27. 女性受试者应在试验期间及结束后 3个月内（适用于随机到组 1的受试者）或至末次用药（适用于随机到组 2 的受试者）采取充分的避孕措施，如禁欲、输卵管结扎、使用已知药物相互作用风险较低的激素避孕药[左炔诺孕酮宫内系统（Mirena）、甲羟孕酮注射（Depo Provera）]、宫内装置和伴侣输精管结扎。所有激素避孕方法（禁欲除外）都应同时要求男性伴侣使用避孕套。女性受试者不应母乳喂养。若存在潜在受孕可能的女性受试者应在开始给药前为妊娠试验阴性。女性受试者若满足以下标准之一也可入组：- 绝经期女性：年龄大于 50 岁，且在停止所有外源性激素治疗后绝经 12 个月以上。或 50 岁以下女性，但停止外源性激素治疗后绝经 12 个月以上，且黄体生成素和卵泡刺激素水平处于绝经后水平

28. - 明确的不可逆的子宫切除术史、双侧卵巢切除术史或双侧输卵管切除术史（除外输卵管结扎）

排除标准：

1. 具备以下任何一种治疗史：

2. - 在本研究开始给药前 30 日内在其他项目接受过试验药物或研究药物

3. - 在本研究开始给药前 21 日内还没有终止细胞毒化疗药物

4. - 在本研究开始给药前 1 周内还在使用等效剂量 > 15 mg/日泼尼松的甾体类激素治疗

5. - 在本研究开始给药前 4 周内接受过重大手术（不包括血管通路手术）或发生过严重外伤；或预计在本研究开始给药后有手术可能

6. - 在本研究开始给药 4 周内使用过抗肿瘤大分子抗体药物（包括维布妥昔单抗）；3 周内接受过放射治疗；10 周内接受过其他毒素/同位素-免疫抗体耦合物治疗

7. - 既往有异体造血干细胞移植史；或 3 个月内接受过自体造血干细胞移植

8. - 在本研究开始给药前 28 日内接受过抗肿瘤免疫治疗（例如免疫检查点抑制剂，包括 PD-1、PD-L1、CTLA-4）。有其他类型的新型药物使用情况的，研究者须与申办方研究医生共同研究后决定

9. - 在本研究开始给药前 28 日接种过活疫苗

10. - 目前正在使用维生素 K 拮抗剂、抗血小板药物、抗凝药物（或在本研究开始给药前 1 周内无法停止使用的）

11. - 受试者目前正在使用（或在本研究开始给药前 1 周内无法停止使用）某些已知的可能对 CYP3A 起强效诱导或抑制作用的药物、草药或补品等（详见附录 G）

12. 既往 PTCL 治疗期间，使用过 JAK 或 STAT3 抑制剂；既往使用过组 2 中所有药物（西达本胺、普拉曲沙、吉西他滨、belinostat）

13. 在本研究开始给药前存在未缓解的大于 CTCAE 2 级的药物不良事件（脱发除外）

14. 既往影像学证实和/或有临床指征表明淋巴瘤累及中枢神经系统和/或脑膜

15. 受试者存在明显肺功能受损的情况（即肺功能显示 FEV1 及 DLCO < 预计值的60%）。既往有非感染肺炎、药物诱导的间质性肺病、需要类固醇治疗的放射性肺炎病史，或任何有证据显示临床活动性间质性肺病

16. 受试者疾病情况需要使用免疫抑制剂或类似生物制剂、非甾体类解热镇痛药（NSAID）治疗

17. 在本研究开始给药前 30 日内存在活动性感染，包括：

18. − 已知的活动性结核，如结核菌素（PPD）试验阳性（硬结直径 > 10 mm）、T-SPOT 检测阳性、胸部 X 线平片/CT 发现结核病灶，或其他依据临床常规筛查发现的阳性结果（除外经规范抗痨治疗后经研究者评估已痊愈）

19. − 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或下表所示的病毒学肝炎血清学标志物状态：

20. 纳入 排除

21. HIV 抗体 阴性 阳性

22. HCV HCV 抗体阴性 HCV 抗体阳性、HCV RNA 阳性

23. HCV 抗体阳性且 HCV RNA 阴性

24. 研究治疗期间需要每6至7周及有临床

25. 指征时检测 HCV RNA

26. HBV

27. HBsAg 阴性、HBcAb 阴性 HBsAg 阳性

28. HBsAg 阴性、 HBcAb 阳性、 HBV DNA < 1000 IU/mL HBsAg阴性、HBcAb阳性、HBV DNA ≥ 1000 IU/mL

29. 研究治疗期间需要每6至7周及有临床指征时

30. 监测 HBV DNA 水平并口服抗乙肝药物

31. − 需要口服或静脉注射抗细菌、抗真菌、抗病毒药物或干扰素治疗的感染

32. − 除上述所提及的活动性感染，包括但不限于细菌性感染、带状疱疹/单纯疱疹/巨细胞病毒引起的感染等

33. 以下任何一种心肺功能异常：

34. − 充血性心力衰竭（CHF）受试者心功能 NYHA 分级 > II 级（详见附录 F）

35. − 有明显临床表现的瓣膜疾病、肥厚型/缩窄性心肌病− 任何静息状态心电图（ECG）显示的严重的心律、传导、形态学异常，例如完全性左束支传导阻滞、2/3 度房室传导阻滞、PR 间期 > 250 ms

36. − 需要进行抗心律失常治疗的室性心律失常

37. − 开始试验治疗前 6 个月内发生过急性心肌梗塞（AMI）、不稳定型心绞痛或新发心绞痛

38. − 有心脏移植的受试者

39. − 筛选期静息心电图（ECG）提示校正 QTcF 间期 > 480 ms

40. − 受试者有增加 QT 间期延长或心律失常风险（例如，心力衰竭、低钾血症、先天性长 QT 间期综合征，或家族有长 QT 间期综合征或一级亲属有 40 岁以下非预期猝死病史）

41. − 既往或目前发生肺栓塞、深静脉血栓等血栓性疾病

42. 入组前 5 年内发生过恶性肿瘤疾病（除外经过彻底根治的宫颈、子宫、基底细胞或鳞状细胞原位癌或非黑色素瘤性皮肤原位癌等）

43. 支持治疗不能够良好控制的顽固性恶心、呕吐，慢性胃肠道疾病，吞咽困难，或既往手术切除肠段可能会影响药物充分吸收的受试者

44. 哺乳期女性

45. 对研究药物或其化学类似物有高敏性的受试者

46. 研究者判断或其他证据显示受试者存在严重的或控制不良的系统性疾病，如控制不良的高血压

47. 研究者判断存在其他可能影响方案依从性因素的受试者

48. 受试者的精神、家庭、社会或地理等因素可能会影响其对方案依从性的

49. 本研究在计划和执行过程中所涉及到的人员（仅适用于申办方员工以及研究中心员工）

开展地区：北京

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。