洛布替尼BTK抑制剂复发难治淋巴瘤II期

招募淋巴瘤受试者

药物介绍：BTK抑制剂

研究基本信息：

适应症：淋巴瘤

研究阶段：II期

用药方案：口服，每日一次，连续给药直至疾病进展或不可耐受毒性

药物机制：洛布替尼通过共价结合BTK的活性位点，不可逆地抑制其激酶活性，阻断BCR信号通路下游的NF-κB和MAPK等促生存信号传导，导致恶性B细胞凋亡，并调节肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫应答。

入选标准：

1. 每例患者必须符合以下所有入选标准才有资格入选本研究：

2. 年龄>=18 周岁，性别不限。

3. 按照 2017 年修订版 WHO 淋巴瘤分类标准，既往病理记录/筛选期经病理确诊为 DLBCL（非特指）且经 Han’s 法（附录 1）明确为非生发中心 B 细胞样（non-GCB）的患者。可以提供足量的肿瘤组织或切片（既往或筛选期病理组织均可），供中心实验室核准病理诊断（若研究中心病理报告诊断明确，可先据此入组治疗，不等待中心病理报告）。

4. 经过至少两线治疗（至少有一线治疗需含抗 CD20 抗体的治疗方案）后难治或复发受试者（详见 6.3 难治或复发的定义）。

5. 至少具有一个可测量病灶（淋巴结病灶长径>1.5cm，结外病灶长径> 1.0 cm）。5. 不计划进行自体造血干细胞移植（ASCT）治疗。

6. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分≤2（附录 2）。

7. 经研究者判定，受试者预期生存≥12 周。

8. 受试者需要有足够的凝血功能和肝肾功能，当地实验室检查需要满足如下标准：

9. a). 凝血功能：凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5 倍正常值上限（ULN）；

10. b). 肝脏：门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3×ULN；血清总胆红素≤1.5×ULN，若有明确的 Gilbert 综合症（非结合型高胆红素血症），总胆红素≤3.0×ULN；

11. c). 胰腺：血清淀粉酶和血清脂肪酶≤1.5×ULN（结合 B 超、核磁共振或CT 等影像学检查及临床，研究者不考虑胰腺炎者除外）；

12. d). 肾脏：肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（根据 CockcroftGault 公式计算或采用 24 小时尿样检测）。

13. 当血清肌酐的单位为 mg/dL：

14. Ccr =(140 − 年龄) × 体重(kg) × [1.0,男性; 0.85,女性/(72 × 血清肌酐 (mg/dL))

15. 当血清肌酐的单位为 μmol/L：

16. Ccr =(140 − 年龄) × 体重(kg) × [1.0,男性; 0.85,女性/(0.818 × 血清肌酐 (μmol/L))

17. 有足够的骨髓造血功能，血液学检查必须满足以下标准：

18. a). 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.0×109/L【筛查前 5 天内未使用过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）】。若经研究者判定，中性粒细胞降低由 DLBCL累及骨髓导致，则允许使用集落刺激因子下达到该标准。

19. b). 血小板≥75×109/L 【筛查前 5 天内未输血小板，允许使用促血小板生成素（TPO）、白细胞介素-11（IL-11）等生长因子/细胞因子】。

20. c). 血红蛋白≥80 g/L【筛查前 7 天内未输红细胞血，允许使用促红细胞生成素（EPO）等生长因子】。

21. 既往抗肿瘤治疗的毒性反应及外科手术并发症按照 NCI CTCAE 5.0 缓解至≤1 级（脱发、血液学或研究者与申办方讨论后认为对受试者无安全风险的其它毒性除外）。

22. 所有男性及具有生育潜能女性受试者均应在整个治疗期间以及洛布替尼末次给药后 90 天内或来那度胺末次给药后 28 天内或苯达莫司汀末次给药后 6 个月内或利妥昔单抗最后一剂 12 个月内（以时间长者为准）严格采取医学认可的避孕措施（详见正文 8.5）。此外，所有男性受试者还应避免在上述时间段内捐献精子。对于有生育潜能的女性必须在随机前获得 2 次（即签署知情之后至 D-6 期间以及 D-1）血清或尿妊娠试验（其中至少有一次为血清妊娠试验），结果必须均为阴性，女性必须为非哺乳期。注：有生育潜能的女性定义为未连续停经超过 24 个月以上且未进行子宫切除术或双侧卵巢切术等方式绝育。

23. 自愿入组并签署知情同意书，并理解且同意遵循试验治疗方案和访视计划。

排除标准：

1. 符合以下任一标准的患者将从本研究中排除：

2. 原发中枢神经系统（CNS）淋巴瘤或已知的淋巴瘤累及中枢神经系统（包括目前 CNS 淋巴瘤已处于完全缓解状态的患者）；

3. 早期诊断为惰性淋巴瘤【如滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等）组织学转化为 DLBCL 或病理结果提示合并有 FL（无论任何级别】；

4. 诊断为其他类型大 B 细胞淋巴瘤或特殊类型的 DLBCL，包括但不限于高级别大 B 细胞淋巴瘤、EBV 相关 DLBCL、富于 T 细胞/组织细胞性大 B 细胞淋巴瘤、原发纵隔大 B 细胞淋巴瘤等。

5. 既往暴露过洛布替尼或已知对于洛布替尼任一辅料（包括微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、富马酸和胃溶型薄膜包衣预混剂）过敏者；对利妥昔单抗以及其任一辅料过敏者或不能耐受；对苯达莫司汀和来那度胺以及其任一辅料均过敏者或不能耐受。

6. 既往对于靶向 BTK 的药物存在难治（见 6.3 章节）的情况。

7. 首次用药前 4 周内或间隔 5 个半衰期内（按两者中更短者计算）接受过以下治疗或出现以下情况的受试者：

8. a) 包括抗肿瘤化疗、靶向治疗、生物治疗和/或免疫治疗的抗肿瘤治疗；

9. b) 任何种类的临床研究治疗;c) 进行过大手术（通常定义为 III 级及以上手术）或严重外伤的受试者，按照 4 周；

10. d) 接种减毒活疫苗，按照 4 周。

11. 首次用药前 2 周内接受过以下治疗的受试者：

12. a) 等效于泼尼松剂量＞20mg/天全身使用的糖皮质激素达 3 天或以上；或单日剂量>50mg*2 天；

13. b) 以抗肿瘤为目的的中草药治疗；

14. c) 治疗 DLBCL 为目的的局部放射治疗；

15. d) 华法林或其他维生素 K 拮抗剂。

16. 随机前 90 天内接受过嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）治疗的受试者。

17. 随机前 90 天内接受过自体干细胞移植的受试者；接受过异体干细胞移植的受试者。

18. 过去 2 年内曾患有除 DLBCL 以外的其它恶性肿瘤，但经过根治性治疗已治愈的皮肤基底细胞癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌、局限性鳞状细胞癌和经研究者及申办方确认经手术或其他治疗方式达到根治的恶性肿瘤除外。

19. 随机前 6 个月内发生过重大心血管疾病，如有症状的心律失常、心肌梗塞、脑梗塞（腔隙性脑梗塞，经研究者判定不影响入组本研究的受试者除外）、颅内出血史等。

20. 存在任何严重的和/或未被控制的系统性疾病，经研究者判定不适合参加本研究的受试者（包括活动性自身免疫性疾病、高血压危象、糖尿病酮症酸中毒、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、需要持续吸氧的呼吸系统疾病、严重的血管栓塞、无法控制的大出血或重要脏器出血、严重的肝肾或代谢性疾病，如失代偿期肝硬化、肾病综合征等）。

21. 受试者筛选期心电图显示明显异常，主要包括 CTCAE 5.0 分级为≥2 级的房颤/房扑、二级房室传导阻 II 型、三级房室传导阻滞、CTCAE≥2 级心动过缓和Fridericia 法(QTcF= QT/(RR/1000)1/3，RR=60/HR)校正后的 QT 间期（QTcF）≥480ms 等，其它异常根据研究者判定是否适合参与本研究。

22. 心功能不佳，符合纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥2 级（NYHA 心功能分级 2 级定义为体力活动轻度受限制，休息时无自觉症状，一般体力活动引起过度疲劳、心悸、气喘或心绞痛）；或心脏超声检查显示左室射血分数 LVEF<50%。

23. 存在以下感染情况，包括但不限于：

24. a) 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，梅毒感染（既往感染，但经研究者或专科医师判断已治愈的情况可以入组），乙型肝炎病毒表面抗原（HbsAg）或乙型肝炎病毒核心抗体（HbcAb）阳性且乙型肝炎病毒 DNA（HBVDNA）检测结果高于研究中心正常值上限。丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性且 HCV- RNA 检测结果高于研究中心正常值上限或定性为阳性；

25. b) 首次用药前一周内出现无法解释的体温高于 38.5℃的发热情况；

26. c) 研究者判定的未被控制的系统性活动性细菌、真菌或病毒等感染（一般为 CTCAE 5.0 分级划分为≥3 级的感染，2 级口服抗感染治疗的由研究者判定）。

27. 任何影响受试者吞服药物的情况，以及严重影响试验药物吸收或药代动力学参数的情况，包括难以控制的恶心呕吐、短肠综合征等。

28. 存在出血性疾病（如血管性血友病或血友病等）或根据研究者的判断有明确的出血倾向。

29. 已知或怀疑有严重的周围神经系统或中枢神经系统疾病，例如进行性多灶性脑白质病史者或正在持续的已确诊的进行性多灶性白质脑病。

30. 存在不利于研究药物给药，或影响药物毒性或 AE 的解释；或导致研究执行的依从性不足的基础疾病、酒精或药物滥用或依赖。

31. 研究者认为受试者存在不适合参加本试验的其他情况。

开展地区：安徽

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。