SKB315 CLDN18.2 ADC胃癌一线II期

招募胃癌受试者

药物介绍：SKB315是一种针对Claudin18.2靶点的抗体药物偶联物（ADC），由人源化抗Claudin18.2单克隆抗体通过连接子与细胞毒性载荷偶联而成。该药物用于治疗局部晚期不可切除或转移性胃/胃食管结合部腺癌，尤其适用于Claudin18.2高表达（IHC 2+/3+≥40%）且HER2阴性的患者。胃癌是常见恶性肿瘤，晚期患者预后差，Claudin18.2在胃癌中高表达，是潜在的治疗靶点。

研究基本信息：

药物名称：SKB315

适应症：胃癌

研究阶段：II期

用药方案：SKB315静脉输注，每3周一次；联合化疗或免疫治疗药物

药物机制：SKB315通过其抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的Claudin18.2抗原，形成ADC-抗原复合物后经内吞作用进入细胞，在溶酶体中释放细胞毒性载荷，导致DNA损伤或微管抑制，从而诱导肿瘤细胞凋亡。同时，抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC）也可能参与，增强抗肿瘤免疫应答。该机制精准靶向Claudin18.2阳性肿瘤，减少对正常组织的毒性。

入选标准：

1. 参与者必须符合下列所有标准才能入选：

2. 知情同意

3. 参与者自愿加入本研究，签署知情同意书，并且能够遵守方案规定的访视及相关程序。

4. 年龄

5. 签署知情同意书时年龄≥ 18岁且≤ 80岁。

6. 参与者类型和疾病特征

7. 组织学或细胞学确诊的局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管结合部腺癌。

8. 注：GEJ定义如 Siewert分类系统中所述，为肿瘤的中心位于贲门解剖位置的近端和远端 5 cm内。

9. a) HER2表达阴性：对原发性或转移性肿瘤病灶评估的 IHC评分 0/1+、IHC评分 2+且荧光原位杂交（FISH）阴性。HER2阴性检测结果可接受既往报告或经当地医院实验室检测结果证明。

10. b) 既往未接受过针对局部晚期不可切除的或转移性胃或胃食管结合部腺癌的全身系统性抗肿瘤治疗。

11. 注：对于既往接受过辅助治疗、新辅助治疗或根治性放化疗的参与者，如果疾病进展距离末次治疗结束> 6个月，可允许入组。

12. 参与者尽量提供诊断为局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌时或之后的肿瘤组织样本，以进行 Claudin18.2和 PD-L1检测。首次用药前经 IHC检测Claudin18.2膜染色强度 2+和 3+的比例之和≥ 40%。a) 优先给药前新近采集的肿瘤组织样本。如参与者无法提供存档的肿瘤组织或肿瘤组织样本不适合使用，则需要在给药前完成活检采集新鲜的肿瘤组织。细针穿刺活检标本不能用于生物标志物检测，胸腔/腹腔/盆腔/心包积液引流离心的细胞涂片、没有软组织成分或脱钙骨肿瘤标本的骨病变也不可接受。

13. b) 如参与者无法提供诊断为局部晚期或转移阶段的肿瘤组织样本，与医学监查员讨论后，可以接受原发/根治性手术阶段获取的样本。如果提供的未染色的肿瘤组织切片样本数量不满足检测需求，需要根据提供样本的合格性，与医学监查员讨论是否可以入组。

14. 研究者根据 RECIST v1.1评估，至少具有一个可测量病灶；既往接受过放疗的病灶不能作为靶病灶，除非该病灶为唯一可测量病灶且根据 RECIST v1.1评估明确进展；仅有皮肤病灶或骨病灶的参与者不可纳入。6) 首次给药前 7天内美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0或 1分。

15. 预期生存期≥ 12周。

16. 参与者具有充分的骨髓、肝脏、肾脏和凝血功能[首次给药前 14天内不允许使用支持治疗，包含输血/血液制品、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、粒-巨噬细胞集落刺激素（GM-CSF）、白介素 11（IL-11）、血小板生成素（TPO）、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）等]：a) 血常规：中性粒细胞计数（NEUT#）≥ 1.5×109/L；血小板计数（PLT）≥ 100×109/L；血红蛋白（HGB）≥ 90 g/L。b) 肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×正常值上限（ULN），总胆红素（TBIL）≤ 1.5×ULN；对于有肝脏原发/转移肿瘤或原发性胆道肿瘤的参与者，ALT和 AST ≤ 5×ULN，TBIL≤ 3×ULN。c) 白蛋白≥ 30 g/L。

17. d) 肾功能：肌酐清除率≥ 50 ml/min（应用标准的 Cockcroft-Gault公式计算，见附件 3）。

18. e) 凝血功能：国际标准化比值（INR）≤ 1.5，活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN。

19. 研究治疗首次给药前已从既往抗肿瘤治疗导致的毒性反应中恢复至≤ 1级（根据NCI CTCAE v6.0），脱发等无安全性风险的毒性除外。

20. 性别和避孕要求

21. 男性和女性参与者必须同意在研究的规定期间内使用高效避孕措施。注：需要根据临床研究持续时间及参与者的首选和常规生活方式对男性和/或女性避孕措施的可靠性进行评估。定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法或排卵后法）及体外射精都不是可接受的避孕措施。

22. a)男性参与者：必须同意从签署知情同意书（ICF）至研究治疗末次给药后至少6个月内使用本方案附件4中详述的高效避孕措施，并在此期间不得捐献精子。

23. b)女性参与者：需要处于未怀孕、未哺乳的状态，并且符合以下条件之一：

24. • 非附件4中定义的具有生育能力的女性。• 若为具有生育能力的女性，必须同意从签署ICF至研究治疗末次给药后至少6个月内使用本方案附件4中详述的高效避孕措施。

排除标准：

1. 参与者符合下列任意一条标准将被排除：

2. 医学状况

3. 已知有中枢神经系统（CNS）转移或既往有中枢神经系统转移病史者。2) 首次给药前 3年内患有其他恶性肿瘤者（已通过局部治疗治愈的肿瘤除外，例如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌等）。

4. 存在下列任何心脑血管疾病或风险因素：

5. a) 首次给药前 6个月内，发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛、急性或持续性的心肌缺血、3级或 4级的心力衰竭[按照美国纽约心脏病学会（NYHA）分级]、症状性或控制不佳的严重心律失常、脑血管意外、短暂性脑缺血发作等其他严重的心脑血管疾病。

6. b) 既往有心肌炎、原发性心肌病、特异性心肌病等心肌疾病史。

7. c) 首次给药前 6个月内，深静脉血栓（如经过低分子肝素或类似功效药物治疗稳定≥ 2周，可允许入组）、外周动脉血栓栓塞事件、肺栓塞等其他严重的血栓栓塞事件。

8. d) 存在主动脉瘤、主动脉夹层动脉瘤等可能危及生命或首次给药前 6个月内需要手术的重大血管疾病。

9. e) 超声心动图（ECHO）显示左心室射血分数（LVEF）< 50%。

10. f) 校正心室除极到复极的时间（QTcF）间期>480 ms（基于 3次 12导联心电图检查平均值），或有 QT延长综合征或尖端扭转性室性心动过速史。4) 根据研究者判断，存在无法控制的系统性疾病：

11. a) 控制不佳的糖尿病（连续两次空腹血糖≥ 10 mmol/L）。

12. b) 控制不佳的高血压（收缩压> 160 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg），不稳定性高血压病史，或依从性较差的抗高血压治疗史；既往有高血压危象或高血压脑病病史。

13. 存在控制不佳的或有临床症状或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水（>1次/周）。

14. 存在间质性肺病（ILD）或非感染性肺炎（包含放射性肺炎）病史，目前有 ILD或非感染性肺炎，或筛选时存在无法经影像学检查排除的可疑 ILD或非感染性肺炎。

15. 首次给药前 3个月内存在其他可能干扰药物相关肺毒性检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病，包括但不限于特发性肺组织纤维化、机化性肺炎/闭塞性细支气管炎、肺栓塞、严重哮喘、严重慢性阻塞性肺疾病（COPD）、阻塞性/限制性肺病等；及任何肺部受累的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病，例如类风湿性关节炎、干燥综合症、结节病等，或既往接受过全肺切除手术等。8) 有记录的重度干眼综合征，重度睑板腺疾病和/或睑缘炎，或存在妨碍/延迟角膜愈合的角膜疾病病史。

16. 存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险，或肿瘤侵犯或压迫周围重要脏器及重要血管（如心脏及心包、气管、食管、主动脉、上腔静脉等）且伴随相关临床症状（如上腔静脉综合征）。

17. 首次给药前 3个月内出现过有临床症状的肠梗阻、消化道穿孔或瘘（人工造瘘除外）、尿道瘘、腹腔脓肿；存在肠穿孔的危险因素（包括但不限于急性憩室炎、腹腔内脓肿病史）。

18. 患有活动性的严重消化系统疾病（包括但不局限于：胃出口完全或不完全梗阻；有持续/反复呕吐；严重的胃、消化道出血和/或胃、十二指肠溃疡；急性坏死性胰腺炎；溃疡性结肠炎；先天性巨结肠或克隆病等）。6个月内出现过 3级及以上消化道出血事件（NCI CTCAE v6.0）需要输血或有创干预或住院治疗（肿瘤病灶出血或穿孔经手术切除后病情稳定者，与申办者沟通后可入选）。参与者有严重的出血性疾病，或存在其他导致出血高风险的情况。12)既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至 CTCAE v6.0的 0级或 1级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的参与者（例如听力损失），在与医学监查员协商后，可能允许入组。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的参与者，在与医学监查员协商后，可能允许入组。2级内分泌毒性的参与者如在经适当替代治疗后控制稳定且无症状，可允许入组。

19. 在既往免疫治疗中出现过≥ 3级免疫相关不良事件（irAE）、导致永久停药的任何级别 irAE、复发且需要再次系统性使用糖皮质激素治疗的≥ 2级的 irAE、任何级别的肺/心脏/神经/眼部的 irAE。

20. 首次给药前 2年内患有需要全身性治疗（即疾病治疗药物、皮质激素类药物或免疫抑制性药物）的活动性自身免疫性疾病。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身性治疗，允许入组。不需系统治疗的皮肤病（如：白癜风、银屑病或湿疹），允许入组。

21. 首次给药前 4周内发生严重感染，包括但不限于伴有需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎；首次给药前 2周内需要接受全身系统性抗感染治疗的活动性感染。

22. 活动性乙型肝炎[乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，须进行 HBV-DNA检测，HBV-DNA≥2000 IU/ml或高于检测值下限，以较高者为准]；丙型肝炎（丙肝抗体阳性，且 HCV-RNA高于检测值下限）或同时感染 HBV和 HCV。17)人类免疫缺陷病毒（HIV）检查阳性或已知有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）病史；已知活动性梅毒感染。

23. 已知异体器官移植史或造血干细胞移植史。

24. 已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的参与者。

25. 已知对 SKB315、替雷利珠单抗、卡培他滨或其任何成分（包括但不限于聚山梨酯-20）过敏，已知对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或对氟尿嘧啶过敏，已知对其他生物制剂产生严重超敏反应的病史。

26. 既往/合并治疗

27. 既往接受过下列任何一种治疗（包括辅助、新辅助治疗）：

28. a) 靶向 Claudin18.2的治疗（既往接受过靶向 Claudin18.2的单克隆抗体治疗允许入组）；

29. b) 含作用于拓扑异构酶抑制剂的任何药物治疗，包括抗体偶联药物（ADC）治疗。

30. 首次给药前 4周或药物消除的 5个半衰期（以时间较短为准）内接受过化疗、免疫治疗、生物治疗或靶向抗肿瘤药物；首次给药前 2周内接受过姑息性局部治疗、非特异性免疫调节治疗（包括但不限于干扰素、IL-2）、获批抗肿瘤适应症的中成药制剂（见附件 8）等抗肿瘤治疗。

31. 首次给药前 4周内接受过重大外科手术或有严重外伤，或预计在研究期间需要进行大手术；首次给药前 7天内进行过活检或其他较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术和静脉输液港植入术）。

32. 首次给药前 4周内接受过其他临床研究药物治疗。

33. 既往接种过抗肿瘤疫苗，或在首次给药前 4周内接种过任何活性疫苗（如流感疫苗，水痘疫苗等），或计划在研究期间接种活疫苗。

34. 首次给药前 2周内接受> 10 mg/天泼尼松的全身皮质类固醇治疗或其他免疫抑制药物的参与者。需要使用支气管扩张剂、吸入或外用类固醇或局部类固醇注射治疗作为超敏反应的预防用药（如 CT检查前用药等）的参与者可允许入组。27)研究治疗首次给药前 2周内或已知药物的 5个半衰期内（以较长时间为准），接受过细胞色素 P450（CYP3A4）强抑制剂（见附件 9）治疗。

35. 其他排除标准

36. 妊娠期或者哺乳期妇女。

37. 患有已知的精神病或药物滥用史，导致参与者无法配合完成研究。30)患有非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性或这些疾病可能影响方案依从性，如肿瘤类白血病反应、恶病质表现等。

38. 研究者认为干扰研究药物的评价或参与者安全性或研究结果解析的任何状况，或其他研究者认为不宜参加本研究的状况。

开展地区：甘肃

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。