KRAS G12D抑制剂二线NSCLC III期

招募肺癌受试者

药物介绍：该试验药物为针对KRAS G12D突变的小分子靶向抑制剂，用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）。KRAS G12D是NSCLC中常见的驱动基因突变之一，与不良预后相关。该药物旨在精准靶向突变蛋白，为经含铂化疗和免疫检查点抑制剂治疗失败后的患者提供新的治疗选择。

研究基本信息：

药物名称：G12D

适应症：肺癌

研究阶段：III期

用药方案：口服，每日一次或两次，连续给药直至疾病进展或不可耐受毒性

药物机制：该药物通过共价结合KRAS G12D突变蛋白的开关II区域，将其锁定在非活性GDP结合状态，从而阻断下游RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等信号通路的激活，抑制肿瘤细胞增殖和存活。同时，该药物可能调节肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫应答，延缓耐药发生。

入选标准：

1. 年龄

2. 签署知情同意书时（以签署部分和/或主要知情同意书为准，以先发生者为准）年龄≥18 周岁。参与者类型与疾病特征

3. 参与者经组织学确诊为局部晚期（不可切除）或转移性 非小细胞肺癌，且基于本地或中央检测获得 KRAS G12D 突变结果状态的记录。

4. • 受试者 KRAS G12D 突变阳性结果（肿瘤组织或血浆 ctDNA 检测）须在随机分组前获得。

5. • 若受试者基于本地检测结果入组，该结果可基于组织或液体（血液）检测。若通过中央实验室检测入组，则入组样本必须为组织样本。

6. 受试者必须在铂类化疗联合抗 PD-1/PD-L1 抗体治疗期间或之后出现疾病进展或复发，或在局部晚期（不可切除）或转移性病变情况下，依次接受铂类化疗与抗PD-1/PD-L1 抗体治疗（顺序不限）。 （在局部晚期[不可切除]或转移性病变中接受抗 PD-1/抗 PD-L1 抗体或铂类化疗作为一线治疗的受试者，可在二线局部晚期[不可切除]或转移性病变治疗中接受铂类化疗与抗 PD-1/抗 PD-L1 抗体的联合治

7. 疗）。

8. • 除下列情况外，局部晚期（不可切除）或转移性病变患者不得接受其他治疗：

9. o 抗 VEGF 治疗（如贝伐珠单抗），当作为局部晚期（不可切除）或转移性病变的一线标准方案，联合铂类化疗和/或抗 PD-1/PD-L1 抗体使用时；

10. o 抗 CTLA-4 抗体（如伊匹木单抗、特瑞普利单抗），在局部晚期（不可切除）或转移性病变中作为一线标准方案的一部分，联合抗 PD-1/PD-L1（可联合或不联合铂类化疗）使用。

11. • 在入组资格判定中，若受试者既往接受过新辅助或辅助治疗，且在治疗期间或治疗结束后 6 个月内出现复发， 该新辅助或辅助治疗将计入局部晚期（不可切除）或转移性病变阶段的系统治疗线数（若接受围手术期治疗，则整个疗程均计入局部晚期（不可切除）或转移性病变阶段的系统治疗线数）。

12. • 在入组资格判定中，对于既往接受过多模式治疗且在治疗完成时或 6 个月内复发的 III 期不可切除病史患者，该多模式治疗将计入局部晚期（不可切除）或转移性病程中的系统治疗线。 若化放疗后接受 CPI 治疗且化放疗与 CPI 期间无明确进展，则整个治疗过程将计为局部晚期（不可切除）或转移性病变环境下的系统治疗方案，以满足入组资格要求。

13. • 铂类双药化疗后的维持治疗不视为独立治疗线。

14. 性别与避孕要求

15. 女性受试者：

16. ● 未怀孕（参见[错误!未找到引用源。 节]），且满足以下至少一项条件：

17. a. 非 WOCBP（详见[错误!未找到引用源。 节]）

18. b. 筛查时尿液或血清妊娠试验结果为阴性的女性育龄期女性（日本特定要求参见[第错误!未找到引用源。 节]），且同意自知情同意签署之日起至最后一次塞替格拉司给药后≥6 个月或最后一次多西他赛给药后≥2 个月（视情况而定）期间遵循避孕指导（参见[第错误!未找到引用源。 节]）。

19. ● 筛查期间及整个研究期间，且在最后一次塞替格拉司布给药后≥6 个月或最后一次多西他赛给药后≥2 个月（视情况而定）内，不得进行母乳喂养或泌乳。

20. ● 自首次接受研究干预起，在整个研究期间及最后一次塞替格拉司布给药后≥6个月或最后一次多西他赛给药后≥2 个月（视情况而定）内，不得捐赠卵子。

21. 男性受试者：

22. ● 必须同意在整个治疗期间及最后一次塞替格拉司布给药后≥6 个月或最后一次多西他赛给药后≥4 个月（视情况而定）内，与具有生育能力的女性伴侣（包括哺乳期伴侣）采取避孕措施（参见[错误!未找到引用源。 节]）。

23. ● 必须同意在妊娠期间及研究期间全程，以及最后一次塞替格拉司布给药后≥6个月或最后一次多西他赛给药后≥4 个月（视情况而定）期间，与怀孕伴侣保持禁欲或使用安全套。

24. ● 治疗期间及最后一次塞替格拉司布给药后≥6 个月或最后一次多西他赛给药后≥4 个月（视情况而定）内不得捐献精子。

25. 知情同意

26. 参与者或法定监护人已提供[错误!未找到引用源。 节]所述的知情同意，包括遵守知情同意书（部分和/或主要）及研究方案中列出的要求和限制。

27. 诊断评估

28. 受试者同意并在预筛选和/或筛选期间提供基线肿瘤组织及血浆样本[错误!未找到引用源。 节]、[错误!未找到引用源。 节]及[错误!未找到引用源。 节]。

29. 研究者评估受试者预期生存期>12 周。

30. 受试者在随机分组前 28 天内至少存在 1 处符合 RECIST v1.1 标准的可测量基线病灶。若既往放疗区域内病灶经影像学证实存在进展，则该区域病灶亦视为可测量病灶。

31. 受试者在随机分组前 7 天内 ECOG 体能状态评分为 0 或 1 级。

32. 参与者先前治疗引发的不良事件（AE）必须在随机分组前≥14 天改善至 1 级或符合入选标准规定的水平，但脱发（允许任何等级）、被视为不可逆的既往抗癌治疗毒性（定义为持续存在且稳定超过 6 个月）或通过适当替代疗法稳定控制的内分泌不良事件除外。

33. 受试者在随机分组前 7 天内须具备以下实验室指标所示的充分器官功能（若近期接受过输血，最新实验室检测须在输血后至少 14 天进行；若接受过 G-CSF 支持治疗，最新实验室检测须在 G-CSF 给药后至少 10 天进行）。 研究干预开始前的实验室检测值应用于确定受试者资格。

34. 血液学：中性粒细胞绝对计数 ≥ 1500/µL，血小板 ≥ 100 000/µL，血红蛋白 ≥ 9 克/分升

35. 肾脏：eGFR ≥ 30 毫升/分钟

36. *采用 CKD-EPI 肌酐公式（2021 年版）（https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator），并通过将 eGFR（单位：mL/min/1.73 m²）乘以体表面积 1，再除以 1.73 进行体表面积校正。

37. 肝脏：总胆固醇 ≤ 1.0 × ULN，AST（SGOT）和 ALT（SGPT）≤ 2.5 × ULN（若已知存在肝转移则<5 × ULN）除非碱性磷酸酶 > 2.5 × ULN，则无论是否存在肝转移，AST 和/或 ALT 必须 ≤ 1.5 × ULN

38. ALP：碱性磷酸酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；ANC：中性粒细胞绝对计数；AST：天冬氨酸氨基转移酶； BSA：体表面积；CKD-EPI：慢性肾病流行病学协作组；eGFR：肾小球滤过率估算值；SGOT：血清谷草转氨酶；SGPT：血清谷丙转氨酶；TBL：总胆红素；ULN：正常值上限。

39. 体表面积应采用当地适用的计算公式（如 Mosteller 公式、DuBois 公式等）进行计算。

40. 其他纳入标准

41. 受试者同意在本研究接受干预期间不参与其他干预性研究（目前处于其他干预性临床试验随访期的受试者除外）。

排除标准：

1. 若符合以下任一情况，受试者将被排除在研究之外：

2. 医学状况

3. 受试者存在已知未经治疗或有症状的中枢神经系统转移。既往接受过脑转移治疗的受试者若满足以下条件可纳入：随机分组前≥2 周中枢神经系统疾病稳定，所有神经系统症状恢复至基线水平，随机分组前 28 天内脑部影像学检查未见新发或扩大脑转移灶，且每日泼尼松或等效药物剂量≤10 毫克。

4. 受试者存在小细胞肺癌与非小细胞肺癌混合病理类型。

5. 受试者存在作为当前恶性肿瘤表现的脑膜病变。

6. 受试者在过去 2 年内存在另一种活动性恶性肿瘤（即需要治疗，包括激素治疗或干预），且该恶性肿瘤与本研究的主要恶性肿瘤不同，但明显已治愈的局部恶性肿瘤除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、表浅膀胱癌或宫颈或乳房原位癌，这些情况允许参与。

7. 参与者已知存在活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染（定义为HBsAg阳性或抗-HBV核心抗体阳性）或活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染（定义为检测到HCV RNA[定性]）。

8. • HBsAg或抗-HBV核心抗体阳性（日本特定要求参见[错误!未找到引用源。 ]），但HBV DNA PCR检测阴性的受试者，在符合当地实践的情况下，可接受适当监测和抗病毒预防（如临床需要）。

9. • HBsAg阳性或抗-HBV核心抗体阳性且HBV DNA PCR检测阳性（日本特定要求参见[错误!未找到引用源。 ]），但HBV DNA<2000 IU/mL或<10,000 copies/mL且ALT正常的受试者，在符合当地实践的前提下，经适当监测并采取抗病毒预防措施（如临床指征）后可纳入研究。

10. • 经治愈性治疗的丙型肝炎感染者，若确证持续病毒学应答达12周可纳入研究。

11. HIV 感染者若过去 12 个月内未发生机会性感染，可考虑纳入。 受试者必须接受确立的抗逆转录病毒治疗≥4 周，CD4+ T 细胞≥200 细胞/µL，且在随机分组前 HIV 病毒载量必须<400 copies/mL（除非当地卫生部门要求，否则无需进行HIV检测；中国特定要求参见[第错误!未找到引用源。 节]）。

12. 受试者在随机分组前 14 天内出现需静脉注射抗生素或引流治疗的活动性感染。

13. 受试者存在≥2 级周围神经病变。

14. 受试者存在无法控制的胸腔积液、心包积液或腹水，需每月进行多次反复引流。已置入 PleurX 导管的受试者经医学监查员批准后可考虑纳入研究。

15. 受试者在随机分组前 14 天内接受过治疗性或姑息性放射治疗（中枢神经系统转移请参见[排除标准 1 ]）；除脱发外（允许任何程度脱发），受试者必须已从所有放射治疗相关毒性中恢复至≤1 级。

16. 受试者存在已知或疑似需紧急干预的脊髓压迫，或临床状态不稳定。

17. 受试者存在未控制的癫痫发作或对抗癫痫药物耐药。

18. 受试者在随机分组前 6 个月内曾发生心肌梗死、不稳定型心绞痛或冠状动脉搭桥手术，或当前存在未控制疾病（包括症状性充血性心力衰竭、临床显著性心脏病（如心肌病、浸润性心脏病等）、不稳定型心绞痛、心律失常、必须使用心脏起搏器或长 QT 综合征）。

19. 受试者存在已知可靶向治疗的突变且当地可获得批准的靶向疗法，例如：EGFR 突变（外显子 19 缺失、外显子 21 L858R 点突变、T790M、外显子 20 插入）、ALK或 ROS1 重排、NTRK 融合、NRG1 融合、 BRAF V600E 突变、MET 外显子 14 跳跃突变、RET 重排或 HER2 激活突变。既往/同期治疗

20. 受试者曾接受多西他赛或 KRAS 靶向药物（包括 KRAS 定向抑制剂、降解剂、siRNA、疫苗及细胞疗法）治疗。

21. 受试者需接受 CYP3A 或 CYP2D6 强抑制剂或诱导剂的合并用药治疗。

22. 受试者在随机分组前 4 周内接受过重大手术。

23. 受试者预计在研究期间需接受其他形式的非小细胞肺癌抗肿瘤治疗，包括细胞毒性药物、靶向药物、免疫疗法、内分泌治疗或抗体治疗。既往/同期临床研究经历

24. 受试者目前或既往曾参与 setidegrasib（ASP3082）研究。诊断评估

25. 受试者在筛查期间使用 Fridericia 公式计算的校正 QT 间期（单次心电图）>470 毫秒。

26. 其他排除标准

27. 受试者存在任何研究者认为使其不适合参与研究的状况（包括可能影响研究要求遵从性的精神疾病/社会状况）。

28. 受试者已知或疑似对塞替格司、多西他赛或所用制剂的任何成分过敏。

开展地区：湖北

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。