PD-1单抗食管癌术后辅助免疫I期

招募食管癌受试者

药物介绍：本试验药物为抗PD-1人源化单克隆抗体注射液，属于免疫检查点抑制剂。其靶点为程序性死亡受体1（PD-1），通过阻断PD-1与其配体（PD-L1/PD-L2）的结合，恢复T细胞的抗肿瘤活性。该药物拟用于已切除的食管癌或胃食管结合部癌、黑色素瘤和尿路上皮癌的辅助治疗，旨在降低术后复发风险。对照药为纳武利尤单抗（Opdivo），一种已获批的PD-1抑制剂。

研究基本信息：

适应症：食管癌

研究阶段：I期

用药方案：静脉输注，推荐剂量240mg每2周一次或480mg每4周一次

药物机制：该药物为抗PD-1人源化单克隆抗体，其作用机制是通过特异性结合T细胞表面的PD-1受体，阻断肿瘤细胞表达的PD-L1/PD-L2与PD-1的相互作用，从而解除肿瘤微环境对T细胞的免疫抑制，恢复并增强T细胞介导的抗肿瘤免疫应答。在辅助治疗中，该机制有助于清除术后微小残留病灶，降低复发风险。具体药效学特征需参考临床数据。

入选标准：

1. 受试者入选本研究需满足以下所有标准：

2. 受试者必须签署并注明日期经机构审查委员会/独立伦理委员会（IRB/IEC）批准的书面知情同意书（ICF），该过程需符合监管及机构指南要求；

3. 签署 ICF时年龄至少 18岁且不超过 70岁；

4. 18 kg/m2≤体质指数(BMI)≤30 kg/m2且 50 kg≤体重≤85 kg；

5. 患有以下已切除实体肿瘤之一的患者：

6. • 经同步放化疗（CRT）及达到完全切除（切缘阴性）后仍有病理学残留的食管癌或胃食管连接部癌（EC/GEJC）

7. • IIB期、IIC期、III期或 IV期黑色素瘤（MEL）在完全切除术后或

8. • 根治性切除术后高危浸润性尿路上皮癌（UC）。

9. 食管癌或胃食管连接部癌患者必须满足以下所有标准：

10. • 根据美国癌症联合委员会（AJCC）第 7版指南，在初次诊断时经组织学确认为以腺癌或鳞状细胞癌为主的 II、III期食管癌或胃食管连接部癌。

11. • 随机化前已完成以铂为基础的新辅助放化疗及手术。化疗和放疗方案以当地治疗标准，根据当地治疗指南进行。

12. • 受试者必须实现完全切除（R0），即通过手术切除达到无疾病状态，且切除标本的切缘呈阴性——具体定义为近端、远端或环周切缘 1毫米范围内无活性肿瘤存在。

13. • 确认有病理学残留，即食管癌或胃食管连接部癌非病理完全缓解（非 pCR），且在切除标本的病理报告中至少列有 ypN1或 ypT1。

14. • 手术须在随机化前 4-16周进行。

15. • 随机化前 4周内通过完整的体格检查和影像学检查证实无疾病证据。

16. IIB期、IIC期黑色素瘤患者必须满足以下所有标准：

17. • 根据 AJCC第 8版指南，经手术切除且组织学确认的 IIB或 IIC期皮肤黑色素瘤，手术切缘阴性。除眼部、葡萄膜和黏膜黑色素瘤外，所有黑色素瘤，无论原发部位，均可纳入。如同时或异时出现小于 II期的黑色素瘤且已完全切除，也可纳入。

18. • 须在随机化前 12周内完成切缘阴性的黑色素瘤完全切除术（根据当地标准）和前哨淋巴结评估以以确认肿瘤的残留与否。

19. • 前哨淋巴结活检阴性。无法进行前哨淋巴结活检或未检测到前哨淋巴结，则不符合纳入标准。

20. • 研究者须审核并记录 IIB期、IIC期的病理以及前哨淋巴结活检报告。

21. • 通过完整的体格检查和影像学检查（随机化前 4周内，即 28天）记录无疾病状态。具有与脑转移相关症状和体征的受试者应进行影像学检查以排除脑转移瘤的存在。

22. • 除根治性手术切除外，既往未接受过其他黑色素瘤治疗。

23. • 受试者在研究开始前已从手术并发症中充分恢复。

24. III期、IV期黑色素瘤患者必须满足以下所有标准：

25. • 根据 AJCC第 7版指南，完整切除（R0）、且切缘阴性，具有组织学确诊的黑色素瘤 IIIB期、III C期或 IV期黑色素瘤。

26. • 除眼部/葡萄膜外，所有黑色素瘤，无论原发部位，包括黏膜黑色素瘤均可纳入。

27. • 经手术及病理报告记录的完全切除的 III期黑色素瘤或病理报告记录切缘阴性的完全切除的 IV期黑色素瘤。

28. • 未接受过其余抗黑色素瘤治疗（包括但不限于全身治疗、局部治疗、放疗、放射性药品）。

29. 允许以下情况：黑色素瘤手术、脑转移灶切除术后放疗。

30. • 须在随机化前 4周内，经全面体格检查和影像学评估确认无疾病状态。

31. • 既往接受治疗的中枢神经系统转移灶，在治疗结束后至少 4周内 MRI检查未见复发。受试者在研究用药前至少 14天须已停用免疫抑制剂量全身性类固醇（≥10 mg/天泼尼松等效剂量），且神经系统功能恢复至术后基线水平。

32. 注：此 4周稳定期以神经外科干预，如手术和/或放疗结束后起。

33. • 除神经外科手术外，亦允许在中枢神经系统转移灶切除后进行辅助放疗。免疫抑制剂量全身性类固醇（≥10 mg/天泼尼松等效剂量）须在研究用药前至少 14天停用。

34. • 需全身麻醉的手术必须在研究药物给药前至少 4周完成；需局部/硬膜外麻醉的手术则必须在研究药物给药前至少 72小时完成。

35. 尿路上皮癌患者必须满足以下所有标准：

36. • 随机化前 120天内接受过肌层浸润性尿路上皮癌（MIUC）的根治性手术切除（R0）。切缘存在原位癌的患者不符合入组条件。

37. • 根据根治手术组织的病理分期，符合以下任一复发高风险尿路上皮癌（起源于膀胱、输尿管或肾盂）的病理证据：

38. a. 未接受新辅助顺铂化疗者：病理分期为 pT3-pT4a或 pT0/x-pT4a/N+，且不符合或拒绝辅助顺铂化疗。符合顺铂化疗条件但拒绝者，需在研究者说明治疗选项后将其拒绝充分记录。

39. b. 接受新辅助顺铂化疗者：新辅助治疗后病理分期为 ypT2-pT4a或 ypN+。

40. • 主要组织学成分须为尿路上皮癌或移行细胞癌。允许存在少量其他组织学亚型。

41. • 随机化前 4周内经全面体检和影像学评估无疾病复发。

42. a. 筛查发现高风险非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）者不符合条件。低风险乳头状病变若经膀胱镜检查确认无疾病可入组。中风险 NMIBC若无需膀胱内化疗或 BCG治疗可入组。膀胱镜筛查可在随机化前 60天内进行，建议先于其他影像学检查。膀胱镜检查发现任何疑似病灶应进行活检以排除高风险病变。

43. 低风险 NMIBC定义为低级别病变、低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤（PUNLMP；WHO/ISUP 2004分级），或直径＜3cm的 TaG1病变（WHO 1973分级）。

44. 高风险 NMIBC定义为任何 T1病变、任何含原位癌（CIS）的病变（单独或伴乳头状病变）、任何 Ta高级别（TaHG；WHO/ISUP 2004）或 TaG3（WHO 1973）病变。

45. 中风险 NMIBC定义为不符合高风险或低风险标准的病变。

46. • 需全身麻醉的手术须在研究用药前至少 4周完成；需局部/硬膜外麻醉的手术须在用药前至少 72小时完成；经尿道膀胱肿瘤切除术（TURBT）必须在随机化前 14天完成。

47. 本研究首次给药前 7天内美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分为 0分；

48. 具有足够的器官功能，如以下实验室值所示（在本研究首剂前 14天内未进行输血或使用白蛋白、重组人血小板生成素或集落刺激因子治疗）

49. | 血液系统|血液系统|

50. | ---|---|

51. | 嗜中性粒细胞(ANC)|≥1.5×109/L|

52. | 血小板计数(PLT)|≥100×109/L|

53. | 血红蛋白(Hb)|≥90 g/L|

54. | 肝功能|肝功能|

55. | ---|---|

56. | 总胆红素(TBIL)|≤1.5×正常值上限（ULN）|

57. | 丙氨酸氨基转移酶(ALT)|≤3×ULN|

58. | 天门冬氨酸氨基转移酶(AST)|≤3×ULN|

59. | 肾功能|肾功能|

60. | 肌酐清除率（CrCl）|CrCl≥30 mL/分钟（根据 Cockcroft-Gault公式计算）|

61. 女性患者必须满足下列条件之一：

62. a. 绝经（定义为至少 1年内无月经，且除绝经之外无其他确认原因），或者

63. b. 已行手术绝育（摘除卵巢和/或子宫），或者

64. c. 具有生育能力，但必须满足：

65. o 随机化前 7天内的血清/尿妊娠试验必须为阴性，而且

66. o 同意采用年失败率< 1%的避孕措施或保持禁欲（避免异性性交）（从签署 ICF至研究药物末次给药后至少 6个月）（年失败率< 1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育术、正确的使用可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜的宫内节育器或避孕套），而且

67. o 不得哺乳

68. 男性患者必须满足：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，规定如下：伴侣为育龄期女性或伴侣已妊娠时，男性患者必须在研究治疗期间和研究药物末次给药后至少 6个月内保持禁欲或使用避孕套以防止胚胎发生药物暴露。定期禁欲（例如，日历日、排卵期、基础体温或排卵期后避孕法）和体外射精是不合格的避孕方法。

排除标准：

1. 受试者若符合以下任何一条标准，则不能入选本研究：

2. 妊娠期或哺乳期女性；

3. 研究者判断随机化前 12个月内有非法药物使用史或酒精滥用史；

4. EC/GEJC受试者符合以下任一条件：

5. • 患有颈段食管癌或

6. • 未在术前接受同步放化疗（仅化疗或仅放疗者不符合条件）或

7. • 患有可切除的 IV期疾病。

8. MEL受试者患有黏膜或眼部黑色素瘤；

9. UC受试者符合以下任一条件：

10. • 在尿路上皮癌根治性手术切除后，接受过尿路上皮癌或前列腺癌的辅助系统治疗或放疗或

11. • 因膀胱原发癌行部分膀胱切除术，或因肾盂原发癌行部分肾切除术。

12. 随机化前 5年内或筛选时存在其他原发性活动性恶性肿瘤；

13. 随机化前接受过器官或骨髓移植，或计划在研究期间进行移植；

14. 存在癌性脑膜炎；

15. 随机化前 6个月内有症状性脑血管疾病、已知心肌梗死或控制不佳的心律失常（包括按 Fridericia公式计算的男性 QTc间期≥450ms和女性≥470ms）的受试者；

16. 慢性心力衰竭（纽约心脏病协会[NYHA]分级 III-IV级）或多普勒超声心动图评估左心室射血分数（LVEF）<50%；

17. 存在≥2级（CTCAE）周围神经病变

18. 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染（或筛选期抗 HIV阳性），或已知乙型肝炎（筛选期 HBsAg或 HBcAb阳性且 HBV-DNA阳性），或已知丙型肝炎（筛选期 HCV抗体及 HCV-RNA阳性），或已知乙肝丙肝共感染（筛选期 HBsAg/HBcAb阳性且 HCV抗体阳性），或随机化前 6个月内存在活动性肺结核；

19. 已知存在间质性肺炎、尘肺病、放射性肺炎、药物相关性肺炎及可能妨碍研究者诊断和管理药物相关肺毒性的严重肺功能异常；

20. 已知对纳武利尤单抗或其他单克隆抗体或试验用药品成分存在严重过敏或过敏性反应史；

21. 已知存在活动性或疑似自身免疫性疾病。病情稳定且无需全身性免疫抑制治疗的患者可参与研究；

22. 筛选时存在不稳定的甲状腺功能亢进或减退；

23. 在本研究首次给药前 28天内接种过活疫苗（允许接种灭活病毒疫苗用于季节性流感）；

24. 在首次给药前 14天内或研究期间接受过系统性皮质类固醇治疗（>10 mg/天的泼尼松等效剂量）或其他免疫抑制药物治疗。但允许在以下条件下纳入受试者：在无活动性自身免疫性疾病的情况下，允许使用局部/吸入性类固醇及肾上腺激素替代治疗，剂量相当于≤10 mg/天的泼尼松等效剂量；

25. 本研究首次给药前 1个月内存在需要系统性治疗的活动性感染；

26. 计划在临床试验期间接受手术治疗的受试者。允许进行肿瘤穿刺或切取淋巴结活检；

27. 随机化前曾接受过纳武利尤单抗或任何其他免疫检查点抑制剂（PD-1、PD-L1、CTLA4等）治疗；

28. 在随机化前参加了其他研究药物的临床研究，且当前研究与之前研究的时间间隔过短：在本研究首次给药前 1个月内或之前研究药物的 5个半衰期内（以较长者为准）。或者计划在完成本研究的所有预定评估之前参加其他研究药物的临床研究；

29. 受试者在筛选前 1个月内参与过医疗器械临床研究，或筛选时正参与其他手术/医疗器械临床研究，或计划在本临床研究期间参与其他手术/医疗器械临床研究；

30. 研究者有明确理由认为参与本研究将不利于受试者。

开展地区：湖北

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。