B7-H3 ADC实体瘤多线I期

招募实体瘤受试者

药物介绍：本试验药物为靶向B7-H3的抗体药物偶联物（ADC），由人源化抗B7-H3单克隆抗体通过可裂解连接子与细胞毒性载荷偶联而成。B7-H3（CD276）是免疫检查点分子，在多种实体瘤（包括胆道癌、乳腺癌、肺癌等）中高表达，而在正常组织表达有限，是理想的ADC靶点。该药旨在通过精准递送化疗药物至肿瘤细胞，杀伤肿瘤并减少全身毒性。适应症覆盖多线治疗失败的晚期实体瘤，如胆道肿瘤、三阴性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌、HER2+乳腺癌及EGFR突变肺腺癌。

研究基本信息：

药物名称：CD276

适应症：实体瘤

研究阶段：I期

用药方案：：静脉输注，剂量递增阶段采用多剂量水平，具体剂量和频率需参考临床试验方案。

药物机制：该ADC药物通过其抗体部分特异性结合肿瘤细胞表面的B7-H3抗原，形成复合物后经内吞进入细胞，在溶酶体内连接子被裂解，释放细胞毒性载荷，导致DNA损伤或微管抑制，从而诱导肿瘤细胞凋亡。同时，B7-H3的阻断可能减轻免疫抑制，增强抗肿瘤免疫应答。通过旁观者效应，载荷可扩散至邻近B7-H3低表达/阴性肿瘤细胞，增强抗肿瘤活性。该机制旨在克服多线治疗后的耐药，提供新的治疗选择。

入选标准：

1. 受试者自愿同意参与本研究，并签署知情同意书。

2. 年龄≥18 周岁，性别不限。

3. ECOG 体力评分 0-1 分。

4. 预计生存时间 3 个月以上。

5. 有生育能力的合格受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次用药后至少 90 天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或绝对禁欲等）；育龄期的女性受试者在首次使用研究药物前 7 天内的血妊娠试验必须为阴性，且必须为非哺乳期。同意从筛选期、整个研究期间以及最终研究药品使用后至少 3 个月内不取回、冷冻或捐献精子或卵子。

6. 能够理解试验要求，愿意且能够遵从试验和随访程序安排。

7. 肿瘤相关

8. Ia 期剂量递增入组的受试者须为组织学或细胞学确认的，且经充分的标准治疗失败或对标准治疗不耐受，或无标准治疗方案的晚期恶性实体瘤患者；

9. ①病理类型：食管鳞癌；

10. 既往治疗：既往接受过一线系统性治疗：

11. 对于既往接受一线治疗的患者，治疗方案应为免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1）+含铂化疗，化疗可为铂类+氟尿嘧啶类/紫杉醇；

12. 对于接受根治性同步放化疗或新辅助/辅助治疗者，如果在治疗期间或末次治疗后6个月内发生疾病进展/复发，则将其视为一线治疗失败；

13. ②宫颈癌，病理类型：鳞癌、腺癌、腺鳞癌

14. 既往治疗需同时满足：

15. 铂类为基础的联合化疗后进展或不耐受；

16. 需经过ICI治疗失败，除非PD-L1表达阴性且免疫治疗（PD-1&CTLA-4双抗）不可及（基于临床诊疗常规和公司要求，将控制例数）；

17. 既往治疗：≤3线；

18. ③病理类型: 低分化神经内分泌癌，包括小细胞癌、大细胞癌以及神经内分泌癌和其他组织类型的混合组织学。同时，

19. 排除Merkel细胞癌和NET G3；

20. 如果肿瘤为混合病理类型，则只有当神经内分泌癌成分为主且至少占肿瘤组织的50%时，患者才符合资格。

21. 允许治疗过程中转化为神经内分泌癌入组（如：最初为前列腺腺癌，但在雄激素剥夺治疗后转分化为神经内分泌癌）。在对前列腺神经内分泌癌进行组织学确认之前，之前接受的雄激素剥夺治疗、雄激素受体靶向药物（如恩扎卢胺、阿比特龙）治疗以及多西他赛化疗等，不被算作是针对转移性/复发性前列腺神经内分泌癌的既往治疗。即针对之前的前列腺腺癌阶段进行的治疗，不会影响患者入组该临床试验的资格。

22. 既往治疗：既往接受过一线或二线含铂化疗方案进展或不耐受。

23. a.既往一线治疗或二线治疗中，任意一线治疗包含含铂化疗方案均可满足入选要求。

24. b.既往接受过 EP-NEC 辅助或新辅助治疗（包括化疗或放化疗），末次用药后6 个月内进展算一线。

25. ⑤肝癌：病理类型:肝细胞癌(可接受影像学确诊)

26. 既往治疗:既往接受过一线系统治疗,包括:

27. ICI (PD-1/PD-L1)联合VEGF(如贝伐珠单抗)或TKIs(如阿帕替尼安罗替尼);

28. ICI单免(PD-1/PD-L1)或双兔(如O+Y、D+T);

29. 需满足以下条件:

30. Child-Pugh肝功能分级为A级或者<7的B级,且无肝性脑病史;

31. 巴塞罗那临床肝癌分期(BCLC分期)为C期,或不适合根治性手术0/或局部治疗的B期

32. ⑥胆道肿瘤：1、病理类型:胆囊癌和胆管癌,其中胆管癌包括肝内胆管癌,肝门部胆管癌,远端胆管癌。

33. 既往治疗:既往接受过一线系统治疗,包括:

34. GC(吉西他滨+顺铂)±PD-(L)1(如度伐利尤单抗、帕博利珠单单抗)或

35. 含铂化疗或5-FU为基础的方案

36. 以下情况不建议继续筛选:

37. 壶腹部癌,组织学或细胞学病理证实为小细胞癌、神经内分泌肿中瘤、淋巴瘤、肉瘤和/或粘液性囊性肿瘤的胆道肿瘤。

38. Child-Pugh肝功能分级>7分。

39. 存在出血的高风险,不建议筛选,包括但不限于:

40. a.首次研究给药前3个月内的出血病史或明显的出血倾向,例如穿孔、溃疡出血、呕血、咯血、肿瘤出血、内镜下存在中重度食管胃底静脉曲张、持续的大便潜血阳性/黑便等;

41. b.首次研究给药前3个月内有动脉血栓、深静脉血栓、肺栓塞或其他任何严重血栓栓塞的病史;

42. 首次给药前6个月内出现过肠梗阻和/或消化道梗阻相关的临床症状和体征,包括基础疾病导致的不完全梗阻以及需要管饲营养或肠外营养的情况。经治疗后梗阻症状和体征消退者除外。

43. 既往做过胆道支架或引流的患者,需梗阻原因解除、肝功能及黄疸恢复、无活动性感染、引流管无出血;对于反复支架手术或胆系感染的受试者,不建议筛选;

44. 弥漫性肝转、SOD >150mm,单个病灶>50mm

45. 脑转移及脑膜转移不建议筛选

46. ⑦铂耐药卵巢癌

47. 病理类型:高级别浆液性或高级别子宫内膜样(排除透明细胞癌、粘液癌或肉瘤样癌,或包含上述成分的混合性肿瘤,或低级别/交界性肿瘤)。

48. 入组铂耐药,排除铂难治:

49. 1如仅接受过1线含铂化疗,则必须接受至少4周期铂类药物治疗,最佳疗效为部分缓解或完全缓解,且在末次含铂化疗后>3个月至<6个月内疾病进展;排除原发性铂难治(定义为对一线含铂化化疗期间或末次含铂化疗后3个月内进展)

50. 2若接受2线含铂化疗,则必须在接受含铂化疗期间或末次含铂化疗后<6个月内疾病进展;

51. 注:疾病进展或复发需有证据显示发生影像学或临床进展(如新发腹水或胸腔积液的细胞学报告),仅有CA125增高原则上不能作为疾病进展或复发的标准。

52. 既往无4级血小板降低,无3级粒缺伴发热。

53. CA125<1000U/ml。

54. 肿瘤整体负荷<100mm。

55. 无中等或大量胸/腹水,引流后需稳定2周复查无增多。

56. 近3月内肠梗阻者不建议筛选。

57. 多发或弥漫性肝转移者不建议筛选。

58. 脑转移或脑膜转移者不建议筛选。

59. 年龄超过70周岁的不建议筛选。

60. Ib 期剂量扩展入组的受试者须为组织学或细胞学确认的晚期恶性实体瘤患者，

61. 满足以下要求：

62. 队列 1： 晚期小细胞肺癌 （SCLC）患者： 经含铂系统性化疗±PD-1/L1 治疗失败，且既往系统性治疗不超过 3 线或标准治疗不耐受的 SCLC；

63. 队列 2：驱动基因阴性的晚期非鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者：

64. 经含铂系统性化疗±PD-1/L1 治疗失败，且既往系统性治疗不超过 4 线或标准治疗不耐受的驱动基因阴性的 non sq-NSCLC；

65. 队列 3：晚期鳞状细胞非小细胞肺癌（NSCLC）患者：

66. 经含铂系统性化疗±PD-1/L1 治疗失败，且既往系统性治疗不超过 4 线或标准治疗不耐受的 sq-NSCLC；

67. 队列 4：晚期食管鳞状细胞癌（ESCC）患者:

68. 经含铂系统性化疗失败，且既往系统性治疗不超过 3 线或标准治疗不耐受的 ESCC；

69. 队列 5：晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者：

70. 手术或药物去势治疗后，且睾酮水平低于每分升 50 ng；雄激素剥夺治疗后患者出现影像学证实的远处转移；经标准化疗或新型内分泌治疗失败后 ，或标准治疗不耐受；

71. 队列 6：晚期胰腺导管腺癌（PDAC）患者：

72. 经含氟脲嘧啶类或紫杉类药物系统性化疗失败，且既往系统性治疗不超过 2 线或标准治疗不耐受的 PDAC；

73. 队列 7：晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者：

74. 经含铂系统性化疗失败，且既往系统性治疗不超过 4 线或标准治疗不耐受的 HNSCC （鼻咽癌除外）；

75. 队列 8：晚期鼻咽癌（NPC）患者：

76. 经含铂系统性化疗失败，且既往系统性治疗不超过 4 线或标准治疗不耐受的 NPC；

77. 队列 9：晚期结直肠癌（CRC）患者：

78. 经含氟尿嘧啶类药物系统性化疗失败，且既往系统性治疗不超过 3 线或标准治疗不耐受的 CRC；

79. 队列 10：晚期恶性黑色素瘤（MEL）患者：

80. 经标准治疗失败或标准治疗不耐受的 MEL；

81. 队列 11：晚期脑胶质瘤（GBM）患者：

82. 经标准治疗失败或标准治疗不耐受的 GBM；

83. 队列 12：其它晚期实体瘤（AST）：

84. 经标准治疗失败或标准治疗不耐受，或无标准治疗的不可切除且不适合根治性治疗的 AST。

85. II 期剂量延伸入组的受试者须为组织学或细胞学确认的晚期 SCLC，既往经 1-2线含铂双药系统性化疗、PD-1/L1 治疗失败。

86. 提供治疗前肿瘤组织样本（Ia 期若受试者同意但无法提供治疗前肿瘤组织样本也可以纳入，Ib 和 II 期必须提供肿瘤组织样本才可以入组，如果没有需经申办者同意），用于回顾性检测 B7-H3 表达和其他生物标志物。受试者肿瘤组织样本中 B7-H3 的表达情况将不作为受试者是否纳入的标准。

87. 根据 RECIST v1.1 版肿瘤评估标准，至少有一个可测量的肿瘤病灶（位于既往放疗区域或其他局部区域性治疗部位的肿瘤病灶，一般不作为可测量病灶，除非该病灶出现明确进展或放疗三个月后持续存在）；对 mCRPC 患者而言，需根据 PCWG3 标准定义的可评估病灶，或根据 RECIST v1.1 版肿瘤评估标准至

88. 少有一个可测量的软组织肿瘤病灶。

89. 足够的骨髓功能储备和器官功能：

90. 足够的骨髓功能储备：（筛选期检查前 7 天内未接受过输血或集落刺激因子或

91. 相似作用的生物制剂治疗）

92.  绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；

93.  血小板计数≥100×109/L；

94.  血红蛋白≥9.0g/dL。

95. 足够的肝功能：（以临床试验中心正常值为准）

96. 总胆红素（TBIL） ≤ 1.5×正常值上限（ULN）,若患有 Gilbert 综合征，则总胆红素≤ 2×ULN；如直接胆红素（DBIL）提示肝外梗阻，则允许 TBIL≤ 3.0×ULN。

97. 非肝脏肿瘤患者且无肝转移时，天冬氨酸转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤ 3×ULN；若为肝肿瘤或肝转移患者，需满足 AST 和 ALT≤5.0×ULN；

98. 足够的肾功能：（以临床试验中心正常值为准）

99.  肌酐（Cr）≤1.5×ULN 且肌酐清除率（Ccr）≥50mL/min（使用 Cockcroft- Gault 公式）；

100. 足够的凝血功能：活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤ 1.5×ULN，国际标准化比值（INR）≤ 1.5xULN。

101. 足够的心脏功能：入组前 28 天内通过超声心动图检测左心室射血分数（LVEF）≥50%；美国纽约心脏病学会（NYHA）分级<3 级

排除标准：

1. 签署知情同意书前 5 年内患有 2 种以上的原发恶性肿瘤，除外已经有效治疗的非黑色素瘤性皮肤癌、宫颈原位癌或其他被认为已经治愈的恶性肿瘤。

2. 在研究药物首次使用前 3 周内接受过化疗，或首次给药前 4 周内接受过放疗、放射性粒子植入（除外为缓解疼痛的骨放射性粒子植入及局部放疗为首次使用研究药物前 2 周内）、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，及以下情况：亚硝基脲或丝裂霉素 C 为首次使用研究药物前 6 周内；口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前 5 个半衰期内；有抗肿瘤适应症的中药为首次使用研究药物前 2 周内；

3. 在首次使用研究药物前 4 周内接受过其它未上市的临床研究药物或治疗。

4. 存在脑转移（除外无症状，且影像学无明显肿瘤病灶周围水肿表现，且首次给药前间隔至少 4 周经影像学检查未发生脑转移进展，且在首次给药前至少 14天内及试验中使用类固醇治疗≤10mg/天强的松或等效剂量的同类药物）；存在脑膜转移或脑干转移或存在脊髓压迫（通过放射影像学检查发现，无论是否有症状）。

5. 既往接受过靶向 B7-H3 的治疗。

6. 既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到 CTCAE 5.0 等级评价≤1 级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）。

7. 一般情况：

8. 在首次使用研究药物前 4 周内接受过主要脏器外科手术（不包括活检）或出现过显著外伤，或需要在试验期间接受择期手术。

9. 在首次使用研究药物前 4 周内使用过活疫苗或减毒活疫苗（接种新冠疫苗除外）。

10. 在首次使用研究药物前 4 周内存在非外伤原因的粘膜或内出血。

11. 在首次使用研究药物前 14 天内接受过全身使用的糖皮质激素（强的松>10mg/

12. 天或等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗，除外以下情况：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）。

13. 严重影响肺功能的肺部疾病，包括但不限于任何潜在的肺部疾病，累及肺部的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病，或肺切除术。

14. 有非感染性间质性肺病/肺炎 (ILD)病史，需要类固醇维持治疗，或目前患有ILD 患者，或在筛查时无法通过影像学检查排除疑似 ILD 患者。

15. 活动性结核。

16. 正患有需要全身治疗的活动性感染。

17. 血清病毒学检查结果阳性：（允许纳入接受除干扰素外的预防性抗病毒治疗的

18. 患者）HIV 抗体检测阳性；或，HBsAg 阳性且 HBV-DNA 阳性（即 HBV DNA≥检测值下限）； 或，HCVAb 阳性（除外 HCV-RNA<检测值下限）。

19. 有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于：

20.  有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞等

21.  经 Fridericia 法 （ QTcF = QT/(RR^0.33) ） 校 正 的 QT 间 期 （ QTcF ） 男性>450ms，女性>470ms；

22.  首次给药前 6 个月内发生急性冠脉综合征、主动脉夹层、脑卒中或脑缺血（TIA）发作；

23. 首次给药前 6 个月内出现新发的心肌梗死，或不稳定型心绞痛；临床无法控制的高血压；

24. 临床无法控制的第三间隙积液，经研究者判断不适合入组。

25. 已知对本研究药物的某些成份或类似物有超敏反应或迟发型过敏反应。

26. 有药物滥用或任何其他医疗状况（如具有临床意义的心理状况），研究者判断可能会干扰参与临床研究或临床研究结果。

27. 已知有酒精或药物依赖。

28. 妊娠期或哺乳期女性，或准备生育的女性/男性。

29. 估计患者参加本临床研究的依从性不足，或研究者认为受试者存在其他严重的系统性疾病史、或其他原因而不适合参加本临床研究

30. 肝癌排除条件：1)经组织学或细胞学确诊的纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、肝胆管细胞癌、混合型肝癌等;

31. 具有肝移植病史,或拟进行肝移植者;

32. 影像学显示肿瘤已侵犯重要血管,并经研究者判断可能引起大出血的情况;

33. 首次研究用药前6个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲引出血;有门静脉高压证据,且研究者认为出血风险，出血风险的中重度食管胃底静脉曲张、局部活动性消化道溃疡以及持续大便隐血阳性)需进行胃镜检查,排除有"红色征"的患历史有"红色征"且未经证实已恢复的患者也不能入组

34. 根据影像,存在HCC的主干阻塞(main portal branch,Vp4)的们静脉癌栓(portalveininvasion)、下腔静脉(inferiorve癌栓(cardiac involvement)。存在门静脉主干癌栓但双侧分支或一侧分)支未阻塞可以入组;

35. 弥漫性肝转、SOD超过150mm、单个病灶大于60m

36. 胆管癌排除条件：存在出血高风险,不建议筛选,包括但不限于:

37. a.转移病灶侵犯主要的呼吸道、血管或中纵隔(病灶边缘距离隆突小于于3厘米),且有明显出血风险的患者;

38. b.首次研究用药前6个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲张出血;有门静脉高压的患者,且研究者认为出血括有出血风险的中重度食管胃底静脉曲张、局部活动性消化道溃疡以及寺续大便隐血阳性)需进行胃镜检查,排除有"红色征"的检查历史有"红色征"且未经证实已恢复的患者也不能入组;

39. c.在首次给药前4周内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血1;

40. d.既往出现肿瘤破裂(经过手术治疗者除外);

41. 首次给药前6个月内出现过肠梗阻和/或消化道梗阻相关的临床症状和体征,包括基础疾病导致的不完全梗阻以及需要管饲情况。经治疗后梗阻症状和体征消退者除外。

42. 弥漫性肝转、SOD超过150mm、单个病灶大于60m

开展地区：上海

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。