双抗ADC EGFR突变NSCLC二线II期

招募肺癌受试者

药物介绍：本项目试验药物为双特异性抗体偶联药物（双抗ADC），兼具双靶点靶向性和细胞毒性药物杀伤能力。其靶点可能为NSCLC相关抗原（如EGFR/cMET或HER3等，），通过双抗结构增强肿瘤特异性结合与内化效率。适应症为晚期或转移性非小细胞肺癌，尤其针对EGFR突变经TKI及化疗失败的患者，旨在克服耐药并提升疗效。

研究基本信息：

适应症：肺癌

研究阶段：II期

用药方案：静脉输注，剂量2.4mg/kg或类似梯度，每3周一次

药物机制：该双抗ADC通过双特异性抗体同时结合肿瘤细胞表面两个不同靶点，提高选择性并促进受体介导的内吞作用，将细胞毒性载荷释放至肿瘤细胞内，导致DNA损伤或微管抑制，从而诱导细胞凋亡。同时，双抗结构可能阻断信号通路（如EGFR通路）并增强免疫微环境激活，协同发挥抗肿瘤作用。

入选标准：

1. 参与者必须符合下列所有标准才能入选：

2. 签署知情同意书时年龄≥ 18岁且≤ 75岁的男性或女性。

3. 经组织学和/或细胞学确诊的 NSCLC参与者，且不适合根治性手术和/或根治性放疗（无论是否接受同步化疗）的局部晚期（IIIB/IIIC期）或转移性（IV期）NSCLC（根据国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会第 8版或第 9版肺癌 TNM分期）。

4. 各队列病理类型、基因突变状态及既往治疗需符合以下内容：

5. · 队列 1参与者应基于肿瘤组织学、细胞学或血液学样本证实 EGFR外显子19缺失突变或外显子 21 L858R激活突变。既往治疗需符合下述要求：①既往接受过针对晚期 NSCLC的 EGFR-TKI治疗且治疗失败、且需符合下述任一要求：a）既往接受第一代或第二代 EGFR-TKI治疗并失败后，需要通过肿瘤活检证实 20外显子 T790M突变阴性；b）无论 T790M突变状态，接受过第三代 EGFR-TKI治疗并失败。既往接受过 EGFR-TKI新辅助或辅助治疗的参与者，如果疾病进展距离末次治疗<12个月，则该 EGFR-TKI视为针对局部晚期或转移性阶段的一线治疗。②既往接受过一种针对局部晚期或转移性 NSCLC的含铂化疗且治疗失败；针对新辅助或辅助治疗或根治性放化疗，若疾病进展发生在最后一次化疗结束后 6个月内，则该治疗方案可被视为满足要求的针对局部晚期或转移性疾病的化疗方案之一。

6. ● 队列 2参与者应基于肿瘤组织学、细胞学或血液学样本证实 EGFR外显子19缺失突变或外显子 21 L858R激活突变。既往治疗需符合下述要求：①既往接受过针对晚期 NSCLC的 EGFR-TKI治疗且治疗失败、且需符合下述任一要求：a）既往接受第一代或第二代 EGFR-TKI治疗并失败后，需要通过肿瘤活检证实 20外显子 T790M突变阴性；b）无论 T790M突变状态，接受过第三代 EGFR-TKI治疗并失败。既往接受过 EGFR-TKI新辅助或辅助治疗的参与者，如果疾病进展距离末次治疗<12个月，则该 EGFR-TKI视为针对局部晚期或转移性阶段的一线治疗。②既往未接受过除 EGFR-TKI以外的针对局部晚期或转移性 NSCLC的系统性治疗（包括与 EGFR-TKI联合使用的系统性治疗，如化疗和免疫治疗等）；允许在辅助、新辅助治疗或根治性放化疗中使用化疗和/或放疗，在完成治疗后>6个月进展。

7. ● 队列 3A，队列 3B需符合下述要求：①队列 3A鳞状NSCLC参与者，需无已知的驱动基因突变（包括 EGFR/ALK等），如既往 EGFR和 ALK基因状态未知，不需要在入组本研究前进行相应检测，视为阴性。队列 3B非鳞状 NSCLC参与者，应经组织学证实 EGFR野生型和 ALK融合基因阴性；无已知驱动基因改变（如 ROS1、NTRK和BRAF）；没有具有已批准疗法的可靶向治疗的其他驱动基因改变。②在晚期/转移性阶段仅接受过一线系统性治疗，即含铂化疗和抗 PD-1/L1抗体（单抗或双抗）治疗期间或之后发生进展。参与者既往接受过含铂化疗的新辅助或辅助治疗或根治性放化疗，并使用抗 PD-1/L1抗体维持治疗，且疾病进展距离末次治疗<6个月，则该治疗视为针对局部晚期或转移性阶段的一线治疗。

8. ● 队列 4参与者应基于肿瘤组织学、细胞学或血液学样本证实存在 EGFR 20外显子插入突变。既往在晚期/转移性阶段接受含铂化疗和/或 EGFR-TKI治疗失败，不耐受或不适合标准治疗。

9. ● 队列 5参与者应基于肿瘤组织学、细胞学或血液学样本证实存在EGFR PACC突变（G719X、S768I、C797S、L792H等）、L861Q或其他EGFR非经典突变位点。既往在晚期/转移性阶段接受含铂化疗或 EGFR-TKI治疗失败，不耐受或不适合标准治疗。

10. 同意提供存档或活检的、诊断为局部晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织样本。如无法提供足量肿瘤组织样本，则鼓励研究者联系申办者进行个案评估。

11. 根据 RECIST v1.1，由研究者评估至少具有一个可测量靶病灶；脑部病灶不作为靶病灶；既往接受过放疗的靶病灶，仅在该病灶出现明确进展时才被视为可测量病灶。

12. 首次给药前 7天内美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0或 1分。

13. 预期生存期≥ 12周。

14. 具有充分的器官和骨髓功能（首次给药前 2周内未接受过输血、促红细胞生成素、重组人促血小板生成素、血小板生成素受体激动剂、集落刺激因子治疗等），定义如下：

15. a) 血常规：中性粒细胞计数（NEUT#）≥ 1.5×10^9/L；血小板（PLT）≥ 100×10^9/L；血红蛋白≥ 90 g/L；

16. b) 肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×正常值上限（ULN），对于基线有肝转移的参与者，ALT和 AST≤ 5×ULN；白蛋白≥ 30g/L；总胆红素（TBIL）≤ 1.5×ULN；

17. c) 肾功能：肌酐清除率≥ 50 ml/min（应用标准的 Cockcroft-Gault公式计算）；

18. d) 凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）≤ 1.5×ULN。

19. 男性和女性参与者必须同意在研究治疗期间使用高效避孕方式。

20. a) 男性参与者：男性参与者必须同意从签署知情同意书（ICF）至研究治疗末次给药后至少 4个月（5个半衰期加 3个月）内使用本方案附件 3中详述的高效避孕措施，并在此期间不得捐献精子。

21. b) 女性参与者：有资格参与研究的女性参与者需要满足未孕（见附件 3）、未哺乳，并且至少符合以下条件之一：

22. • 非附件 3中定义的有生育能力的女性（WOCBP）。

23. 或

24. • 同意从签署 ICF至研究治疗末次给药后至少 7个月（5个半衰期加 6个月）内遵循附件 3中避孕指南的 WOCBP。

25. 参与者自愿签署知情同意书。

排除标准：

1. 参与者符合下列任意一条标准将被排除：

2. 已知患有活动性或未经治疗的中枢神经系统（CNS）转移，和/或癌性脑膜炎、脑干转移、脊髓转移或脊髓压迫的参与者，除外以下情况：既往接受过脑转移局部治疗（放疗或手术治疗），在首次给药前至少间隔 4周进行重复影像学检查并证明 CNS疾病稳定，且在首次给药前至少 2周临床稳定无症状、无需使用皮质类固醇激素或抗惊厥药物治疗。

3. 在首次给药前 3年内患有其他恶性肿瘤（已通过局部治疗治愈的肿瘤除外，例如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、宫颈原位癌等）。

4. 存在下列任何心脑血管疾病或者心脑血管风险因素：

5. a) 首次给药前 6个月内，发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛、急性或持续性的心肌缺血、3级或 4级的心力衰竭[按照美国纽约心脏病学会（NYHA）分级]、症状性或控制不佳的严重心律失常（完全性左束支传导阻滞，III度房室传导阻滞，或其他需要药物治疗的严重心律失常），脑血管意外、短暂性脑缺血发作等其他严重的心脑血管疾病；

6. b) 首次给药前 3个月内有任何深静脉血栓（如果经过低分子肝素或类似功效药物治疗稳定≥ 2周，可允许入组）、外周动脉血栓栓塞事件、肺栓塞或其他严重的血栓栓塞事件；

7. c) 存在主动脉瘤、主动脉夹层动脉瘤等可能危及生命或首次给药前 6个月内需要手术的重大血管疾病；d) 使用 Fridericia公式（见附件 9）平均校正心室除极到复极的时间（QTcF）间期≥ 470 ms；e) 超声心动图（ECHO）显示左心室射血分数（LVEF）<50%。

8. 患有严重和/或无法控制的伴随疾病：

9. a) 控制不佳的糖尿病[糖化血红蛋白（HbA1c）≥ 9%和/或连续两次空腹血糖≥ 10 mmol/L]；

10. b) 控制不佳的高血压（收缩压≥ 160 mmHg和/或舒张压≥ 100 mmHg）；

11. c) 存在有临床症状和/或需要反复引流的胸腔积液、心包积液或腹水（≥ 1次/2周）；

12. d) 既往有重度干眼症、睑板腺疾病（MGD）和/或睑缘炎、干燥性角膜结膜炎（KCS）、严重角膜病变；

13. e) 既往患有严重皮肤疾病，如包括史蒂文斯-约翰逊综合征、中毒性表皮坏死松解症，药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状、急性全身发疹性脓包性皮病和全身大疱性药疹等严重皮肤不良反应；

14. f) 其他伴随疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、活动性炎症性肠病、胃肠道穿孔、肠梗阻或胃肠道出血等。

15. 存在需要类固醇治疗的间质性肺病（ILD）史或非感染性肺炎病史，目前有 ILD或非感染性肺炎，或筛选时存在无法经影像学检查排除的可疑 ILD或非感染性肺炎。

16. 肺部疾病并发导致的临床严重肺损害，包括但不限于任何基础肺部疾病（如首次给药前 3个月内的肺栓塞、严重哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病、限制性肺疾病）或任何可能累及肺部的自身免疫、结缔组织或炎性疾病（即类风湿关节炎、干燥综合征、结节病等）。

17. 伴食管气管瘘或食管胸膜瘘或上腔静脉综合征风险的参与者；肿瘤侵犯或压迫周围重要脏器或血管（如心脏、主动脉等），研究者须评估其获益-风险并与医学监查员讨论是否可纳入。

18. 伴有≥ 2级周围神经病变。

19. 既往抗肿瘤治疗的毒性尚未恢复至≤ 1级（基于 NCI CTCAE v5.0评估）或入排标准规定的水平（脱发、乏力等研究者判断无安全风险的毒性除外）。

20. 参与者存在人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、活动性梅毒、活动性病毒性肝炎、或存在乙型肝炎[乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，须进行 HBV-DNA检测；HBV-DNA≥ 500 IU/ml或 2000拷贝/ml或高于检测值下限，以较高者为准]或丙型肝炎（丙肝抗体阳性，且 HCV-RNA高于检测值下限）。

21. 已知对 SKB571或 SKB571的辅料[包括聚山梨酯 80（Ⅱ）]存在过敏或超敏反应；或对其他单克隆抗体有严重过敏史。

22. 有异体组织/实体器官移植史的参与者。

23. 首次给药前 4周内发生严重感染，包括但不限于伴有需要住院治疗的并发症、败血症或严重肺炎；首次给药前 2周内存在需要接受全身系统性抗感染治疗的活动性感染。

24. 既往接受过 EGFR和/或 c-Met靶向 ADC治疗的参与者。既往接受过另一种毒素为拓扑异构酶 I抑制剂的 ADC治疗的参与者。既往接受过靶向 EGFR或 c-Met的非 ADC药物治疗：①因药物相关毒性永久停药的参与者；②发生过≥3级治疗相关毒性者由研究者评估其获益-风险并与医学监查员讨论是否可纳入。

25. 首次研究治疗给药前 30天内接种了活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗的参与者。在研究治疗给药期间需要接种 2019冠状病毒疾病（COVID-19）疫苗的参与者应接种灭活疫苗。

26. 首次给药前 2周内或已知药物的 5个半衰期内（以时间较长者为准），接受过强效细胞色素 P450（CYP3A4）抑制剂或诱导剂，或接受过 BCRP抑制剂（见附件 8）。

27. 既往接受过以下抗肿瘤治疗：

28. a) 研究治疗首次给药前 4周接受过化疗、宽野放疗（包括全脑放疗）、免疫治疗、生物治疗等；研究治疗首次给药前 2周内接受过小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗肿瘤激素治疗、全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素、IL-2）等；允许在首次给药前使用双膦酸盐或 RANK-L抑制剂用于骨转移灶；

29. b) 首次给药前 6个月内，肺部病灶接受总剂量> 30 Gy的放疗；首次给药前 2周内对已知转移部位进行姑息性放射治疗的参与者；

30. c) 首次给药前 1周内接受过有抗肿瘤适应症的中药制剂治疗。

31. 研究治疗首次给药前 4周内进行过大型手术者或预计在研究期间需要进行大手术者；首次给药前 7天内接受过诊断性手术/操作（如活检）。

32. 研究治疗首次给药前 2周内接受> 10 mg/天泼尼松的全身皮质类固醇治疗或其他免疫抑制药物的参与者。需要使用支气管扩张剂、吸入或外用类固醇或局部类固醇注射治疗作为超敏反应的预防用药（如 CT检查前用药等）的参与者可允许入组。

33. 首次给药前病情迅速恶化的参与者，例如体力状态的严重变化或 ECOG评分改变至不再符合入选标准。

34. 患有已知的精神病或药物滥用史，导致参与者无法配合完成研究。

35. 研究者认为存在会干扰研究治疗评估或参与者安全或研究结果解释的任何情况。

开展地区：山东

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。