HC016 TLR激动剂实体瘤二线瘤内注射I期

招募实体瘤受试者

药物介绍：HC016脂质复合物注射液（HC016-DP）是一种脂质复合物制剂，可能包裹小分子免疫激动剂，靶向Toll样受体（TLR）通路。其适应症为晚期实体瘤（如黑色素瘤、头颈部鳞癌、肉瘤），通过瘤内注射给药，旨在激活局部抗肿瘤免疫反应。该药物处于I期临床阶段，用于标准治疗失败或不耐受的患者。

研究基本信息：

药物名称：HC016

适应症：实体瘤

研究阶段：I期

用药方案：瘤内注射，剂量及频率以方案为准

药物机制：HC016-DP通过瘤内注射递送TLR激动剂，激活树突状细胞和巨噬细胞表面的TLR，触发MyD88依赖信号通路，促进促炎细胞因子（如IL-12、TNF-α）释放，增强抗原呈递，进而激活肿瘤特异性T细胞，产生系统性抗肿瘤免疫应答。同时，脂质复合物可延长药物在肿瘤局部的滞留时间，减少全身毒性。

入选标准：

1. 签署知情同意书时年龄≥18 周岁，性别不限。

2. 美国东部肿瘤协作组体能状态（Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status，ECOG PS）评分为 0 或 1 分。

3. 预期生存期≥12 周。

4. 经组织学或细胞学确诊的，标准治疗失败或不耐受、或无有效标准治疗的晚期或复发性实体瘤（包括黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、肉瘤）患者。

5. 必须至少有 1 个符合实体肿瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumours，RECIST）v1.1 的可测量病灶：可见、可触及或超声引导可检测到的皮肤、皮下和/或结节性病灶，经研究者判断适合重复瘤内注射。对于非淋巴结病灶，长径应≥1 cm，对于淋巴结病灶，短径应≥1.5 cm。

6. 注：接受过放疗等局部治疗的病灶通常不被认为是可测量的，除非病灶已被证实有明确进展。根据研究者判断，选择注射的病灶不能太靠近主要血管，也不能增加出血风险。建议注射部位不能合并感染、破溃、坏死、空洞、出血或其他研究者认为不适合进行瘤内注射的情况，且不能靠近重要结构或被包裹。

7. 愿意在研究期间接受注射和/或非注射病灶的活检，用于 PD 生物标志物探索性分析（如果受试者实在无法接受或因其他原因不能进行活检，不会影响受试者入组）。

8. 首次用药前有良好的造血和器官功能，实验室检查值符合以下要求（首次用药前 14 天内未进行输血或使用成分血或造血刺激因子）：

9. a. 中性粒细胞绝对计数（Absolute Neutrophil Count，ANC）≥1.5×10^9/L，血小板（Platelet Count，PLT）≥100×10^9/L，血红蛋白（Hemoglobin，Hb）≥8.5 g/dL（85g/L）；

10. b. 血清总胆红素（Total Bilirubin，TBIL）≤1.5×正常值上限（Upper Limit of Normal，ULN），以下情况除外：Gilbert 综合征患者应≤ 3×ULN，肝转移患者应≤ 2×ULN；天冬氨酸转氨酶 （ Aspartate Aminotransferase ， AST ）和丙氨酸转氨酶（Alanine Aminotransferase，ALT）≤3×ULN，肝转移患者应均≤5×ULN；

11. c. 肌酐清除率（Creatinine Clarity Rate，Ccr）≥50 mL/min 或肌酐≤1.5 × ULN（Cockcroft-Gault公式：Ccr=（140-年龄）×体重（Kg）/72×Scr（mg/dl）{×0.85，女性受试者}；

12. d. 凝血功能：国际标准化比率（International Normalized Ratio，INR）和凝血酶原时间（Prothrombin Time，PT）均≤1.5 × ULN ；且活化部分凝血活酶时间（ Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）≤1.5 × ULN。

13. 对于有生育能力的女性（ Woman of Childbearing Potential ，WOCBP）患者需在首次用药前 7 天内进行血清妊娠测试且结果为阴性。有生育能力女性患者及有生育能力的男性患者同意在研究期间使用有效的避孕措施（详见附录一），直至末次用药后 3 个月。

14. 自愿签署知情同意书，并愿意遵守研究方案的所有要求。

排除标准：

1. 既往接受过 Toll样受体（Toll-like Receptors, TLR） 激动剂治疗的患者（既往使用过局部TLR激动剂除外，如咪喹莫特等）。

2. 已知对研究药物HC016-DP的任何成分及辅料过敏。

3. 首次用药前3年内患有除研究疾病外的其他恶性肿瘤（经治疗后可预期痊愈的恶性肿瘤除外，如经充分治疗的宫颈原位癌、基底或鳞状细胞皮肤癌）。

4. 首次用药前4周内接受过其他抗肿瘤治疗，如放疗、化疗、生物治疗、内分泌治疗等，或首次用药前2周内接受过姑息性放疗。

5. 首次用药前2周内接受小分子靶向治疗或具有抗肿瘤适应症的中药。

6. 首次用药前既往抗肿瘤治疗导致的毒性尚未恢复至基线或CTCAE 5.0规定的≤1级（脱发、2级外周神经病变等研究者判定无安全性相关风险的毒性除外）。

7. 既往接受过脾切除手术史，或首次用药前4周内接受过重大手术（包括原发性肿瘤手术、开颅、开胸或开腹手术等，不包括血管通路建立操作）。

8. 既往患有慢性胰腺炎，或其他胰腺疾病，或血淀粉酶≥3×ULN。

9. 存在有症状且需要干预的中枢神经转移或脑膜转移（无症状且经治疗后疾病稳定≥4周，不使用类固醇治疗的脑转移患者除外）。

10. 首次用药前4周内参加过其他临床试验并接受过临床研究药物或器械治疗，或正在参加或接受其他临床试验（观察性临床试验除外）。

11. 首次用药前 2 年内患有需要全身治疗（如疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）的活动性自身免疫疾病；使用替代疗法（如甲状腺素、胰岛素或者用于肾上腺或垂体机能不全的生理剂量皮质类固醇等）不视为全身性治疗。

12. 患有活动性原发性或继发性免疫缺陷。

13. 在研究首剂给药前28天或计划在研究治疗期间内接种活疫苗或减毒活疫苗。

14. 患有活动性梅毒感染（即梅毒螺旋体抗体阳性，且非梅毒螺旋体抗体滴度检测结果阳性，需要抗梅毒治疗者）。

15. 患有活动性乙肝、丙肝：

16. • 活动性乙肝：乙肝表面抗原（Hepatitis B Surface Antigen，HBsAg）阳性，且 HBV DNA＞2000 IU/mL；

17. • 活动性丙肝：丙肝抗体结果为阳性，且HCV RNA阳性（以当地实验室检测值为标准）。

18. 存在严重出血风险或凝血障碍：

19. • 已知存在的遗传性或获得性出血或血栓倾向（如遗传性出血性毛细血管扩张症或血管性血友病等）；

20. • 首剂给药前 3 个月内有严重出血症状；入组前有活动性出血；

21. • 首次给药前正在接受抗血小板的药物治疗；

22. • 首剂给药前 10 天内接受过溶栓药物治疗；

23. 有临床意义的心血管疾病，包括：

24. a. 研究者判定为临床上不能控制的高血压（如血压>160/100 mmHg；注意，若是孤立的读数升高，但经判定为可控制的高血压时可入选）；

25. b. 筛选期时心电图（Electrocardiogram，ECG） 提示 QTcF>450 ms（男性）或>470 ms（女性），首次发现 QTcF 异常需复测2 次，取 3 次平均值，症状性心动过缓（每分钟心跳＜45 次）或其他研究者判定的显著 ECG 异常；

26. c. 超声心动图检查显示左心室射血分数（ Left Ventricular Ejection Fraction，LVEF）≤50%；

27. d. 首次用药前 6 个月内有下列情况：

28. • 充血性心力衰竭（纽约心脏病协会 （ New York Heart Association， NYHA）分级 III 级或 IV 级）（附录二）；

29. • 需要药物治疗的心律失常或传导异常。注：药物可控的心房颤动/心房扑动受试者，以及起搏器可控的心律失常受试者可入选；

30. • 重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周旁路移植，或心肌梗死；（注：重度心绞痛为加拿大心血管病学会分级 III 级或 IV级）；

31. • 脑血管意外或一过性脑缺血发作、短暂性心肌缺血。

32. 首次用药前2周内患有严重的活动性感染。

33. 哺乳期、妊娠期女性受试者或研究期间有生育计划。

34. 研究者认为可影响方案依从性或影响受试者签署知情同意书（如精神病或药物滥用病史、酗酒或其他成瘾史），或不适宜参加本临床试验的具有临床意义的任何其它疾病或状况。

开展地区：上海

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。