ALPP CAR-T 细胞治疗 ALPP实体瘤

招募ALPP 阳性复发/转移性实体瘤受试者

药物介绍：ALPP CAR-T 是一种靶向胎盘碱性磷酸酶（ALPP）的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗产品。ALPP在多种实体瘤中高表达，包括卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、睾丸癌和胃癌等，而在正常组织中表达受限，是理想的CAR-T治疗靶点。该产品通过基因工程改造患者自体T细胞，使其表达识别ALPP的特异性CAR，用于治疗ALPP阳性复发/转移性实体瘤。

研究基本信息：

适应症：ALPP 阳性复发/转移性实体瘤

研究阶段：I期

用药方案：清淋预处理后，单次静脉输注，剂量为1×10^6~5×10^8 CAR-T细胞（按体重或固定剂量），输注时间30~60分钟。清淋方案通常为环磷酰胺300mg/m²联合氟达拉滨30mg/m²，连续3天静脉输注。

药物机制：ALPP CAR-T细胞通过其胞外抗原识别结构域特异性结合肿瘤细胞表面的ALPP抗原，随后通过胞内信号传导结构域（通常包含CD28或4-1BB共刺激域和CD3ζ激活域）激活T细胞。活化的CAR-T细胞通过释放穿孔素、颗粒酶等细胞毒性分子直接杀伤ALPP阳性肿瘤细胞，同时分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子，招募内源性免疫细胞，形成协同抗肿瘤免疫反应。

入选标准：

1. 【重庆】

2. （1） 年龄 18~65岁，性别不限；

3. （2） 经临床确诊为复发或转移性卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、睾丸癌和胃癌的患者；

4. （3） 预期生存时间超过 12 周；

5. （4） ECOG 评分 0-2 分；

6. （5） 肿瘤组织免疫组化检测 ALPP 阳性肿瘤细胞比例≥30%；

7. （6） 接受二线治疗后未达到缓解或缓解后复发；

8. （7） 参照 RECIST 标准 1.1，应至少有一个可测量的肿瘤灶；

9. （8） 肌酐<低于正常值上限的 1.5 倍；

10. （9） 谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)低于正常值上限的 3 倍；

11. （10） 胆红素低于正常值上限的 2 倍；

12. （11） 血红蛋白≥90 g/L；

13. （12） 白细胞绝对计数>4×109/L；

14. （13） 血小板计数 ≥ 75,000/uL；

15. （14） 心肺功能满足以下要求：

16. a. 左心室射血分数≥50%，超声心动图检查无心包积液，无胸腔积液相关的临床症状。

17. b. 基线血氧饱和度>90%；

18. （15） 可建立采集所需的静脉通路，无白细胞采集禁忌症；

19. （16） 能理解本试验并已签署知情同意书者。

20. 【广州】

21. 与研究者有交流意愿，能够理解并遵循试验要求，自愿参加试验，了解并签署书面知情同意书（Informed Consent Form，ICF），并愿意且能够遵守访视时间安排、给药计划、实验室检查以及其他的临床研究步骤；

22. 年龄 18 至 70 周岁（含 18 和 70）；

23. 预期生存期至少 3 个月；

24. 美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分体能状态为0~1 的受试者；

25. 经组织病理学确诊的转移性或者复发性卵巢癌，并按照 TNM（Tumor Node Metastasis classification，TNM）和 FIGO（International Federation of Gynecology and Obstetrics，国际妇产科联盟）标准进行临床分期；

26. 经标准治疗失败、无标准治疗或经研究者判定不适合接受标准治疗；

27. 能够提供即时的活检穿刺组织以及相关病理报告，否则需提供以往的手术获取的组织病理蜡块或足够数量的未染色的肿瘤标本切片以及相关病理报告，肿瘤组织含量需＞20%；

28. 根据实体瘤疗效评估标准 RECIST 1.1，具有≥1 个可测量病灶或者可以评估疗效应答；

29. 肿瘤组织免疫组化检查显示 ALPP 表达阳性：免疫组化染色阳性细胞≥25%；

30. 受试者器官骨髓功能符合下列要求：

31. 骨髓功能（检测前 14 天内未输血小板或红细胞，未使用血小板生成素、粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、白介素 11 或其他药物纠正）：ANC≥ 1.5×109/L；PLT 计数≥ 75×109/L；HGB≥ 90 g/L；

32. 凝血功能：凝血酶原时间（Prothrombin Time，PT）≤ 1.5 倍正常值上限（Upper Limit of Normal，ULN），国际标准化比率（International Normalized Ratio，INR）≤ 1.5 倍ULN，且活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time，APTT）≤ 1.5倍 ULN；

33. 肝功能：ALT 和 AST≤ 2.5 倍 ULN（肝转移/浸润受试者则 ≤ 5.0 倍 ULN）；血清总胆红素（Total Bilirubin，TBIL）≤ 1.5 倍 ULN（有 Gilbert 综合症<3×ULN）；

34. 肾功能：血清肌酐（Creatinine，Cr）≤ 1.5 倍 ULN 或肌酐清除率（Creatinine Clearance Rate，CrCl）≥ 60ml/min；

35. 心功能：左室射血分数（Left Ventricular Ejection Fractions，LVEF）≥45%；

36. 肺功能：1 秒用力呼气量（Forced Expiratory Volume in the first second，FEV1）≥50%。

37. 首次给药前已经从末次治疗的毒性效应中恢复（CTCAE≤1 级，除“脱发”等特殊情况外），此外研究者判断相应 AE 不具有安全性风险者；

38. 对有生育能力的男性或女性受试者：自签署ICF开始直至末次给药结束后至少24周内，同意禁欲或使用有效的避孕方法，包括宫内避孕器等；

39. 注：育龄期女性接受过外科绝育术（包括子宫切除术，双侧卵巢切除术或子宫全切术）、或已经绝经超过 24 个月经周期，即视为没有怀孕的可能性。

40. 可建立采集所需的静脉通路，无白细胞采集禁忌症。

排除标准：

1. 【重庆】

2. （1） 两种以上未控的恶性肿瘤；

3. （2） 伴有症状的中枢侵犯患者；

4. （3） 乙肝或丙肝活动期，HIV 感染者；

5. （4） 2-3 级高血压或者高血压控制不佳受试者；

6. （5） 患有冠心病、心绞痛、心肌梗死、心律失常、脑血栓、脑溢血等严重心、脑血管疾病的病人；

7. （6） 其他妨碍参与试验的任何未控制的活动期疾病，如溶血性贫血、银屑病和类风湿性关节炎等自身免疫性皮肤病；

8. （7） 有不易控制的精神病病史者，或在研究者看来，存在的医疗病史或精神状态病史可能增加与参加研究或研究药物给药相关的风险，或可能干扰结果的受试者；

9. （8） 因器官移植后等长期使用免疫抑制剂者，近期或目前吸入糖皮质激素治疗除外；

10. （9） 在随机分组前 30 天或 30 天内，发生不稳定肺栓塞、深度静脉栓塞或其他重大动脉/静脉血栓栓塞事件。如果接受抗凝血治疗，在随机分组前，受试者的治疗剂量必须达到稳定；

11. （10） 已怀孕或哺乳的受试者，或在治疗期间或治疗结束后 2 个月内计划妊娠的受试者；

12. （11） 在随机分组前 14 天或 14 天内，存在需要全身治疗的活动性感染或不可控感染（简单泌尿道感染或上呼吸道感染除外）；

13. （12） 环磷酰胺或氟达拉滨过敏史；

14. （13） 研究者认为不宜参加本试验者；

15. （14） 身患疾病影响签署书面知情同意书或遵守研究程序的受试者；或不愿或不能遵守研究要求的受试者。

16. 【广州】

17. 有原发中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）恶性肿瘤；经局部治疗失败的CNS 转移受试者；对于预处理前 14 天内无症状脑转移、或临床症状稳定且无须类固醇激素和其他针对脑转移治疗的受试者可以入组；

18. 既往 5 年内有非目标适应症的恶性肿瘤病史，除外：已根治的恶性肿瘤，入组前超过 5年疾病稳定且经研究者判断复发风险极低；经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌；

19. 伴有任何活动性的自身免疫性疾病、自身免疫性疾病史、或需要全身性类固醇激素（≥10 mg/天的泼尼松当量）或免疫抑制药物治疗的疾病史或综合征（无需全身治疗的皮肤病或已痊愈的童年时代哮喘/过敏成年后无需任何干预的受试者；接受稳定剂量的甲状腺素替代治疗的自身免疫介导的甲状腺机能减退病史的受试者可以入选本研究）；

20. 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病；

21. 伴有遗传或获得性出血性疾病病史；

22. 具有心血管临床疾病或症状，包括：

23. a. 既往 6 个月内有 ≥ 3 级的血栓栓塞事件病史，或因血栓高风险正在接受溶栓或抗凝治疗；

24. b. 充血性心力衰竭（NYHA 分级≥Ⅱ级）；

25. c. 不稳定型心绞痛史；

26. d. 既往 6 个月内发生心肌梗死；

27. e. 有临床意义的恶性心律失常（房颤、阵发性室上性心动过速除外）；

28. f. 存在有临床意义的 QTcF 延长（男性 QTcF > 450 ms，女性 QTcF > 470 ms，以Fridericia 公式计算）；

29. g. 不能得到良好控制的高血压。

30. 存在活动性感染（经研究者判断，因肿瘤产生的发热可以入组）；

31. 通过病史或 CT 检查发现有活动性肺结核感染，或入组前 1 年内有活动性肺结核感染病史的受试者，或超过 1 年以前有活动性肺结核感染病史但未经正规治疗；

32. 活动性乙型病毒性肝炎或丙型病毒性肝炎患者（活动性乙型病毒性肝炎定义为乙型肝炎病毒的脱氧核糖核酸（Hepatitis B Virus Deoxyribonucleic acid，HBV-DNA） >检测下限；活动性丙型病毒性肝炎定义为丙型肝炎病毒的核糖核酸（Hepatitis C Virus Ribonucleic Acid，HCV-RNA ）>检测下限。慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎接受规范抗病毒治疗疾病稳定者可以入组）；梅毒螺旋体抗体阳性；

33. 处于妊娠期或哺乳期，或血妊娠检测试验阳性的女性受试者；

34. 预处理前 28 天内接受过大型手术或发生严重创伤；

35. 预处理方案前 28 天内接种了活疫苗或减毒疫苗的患者；

36. 预处理前 14 天内接受全身性皮质类固醇激素（吸入性治疗、局部治疗或者生理替代治疗者除外），或者其他免疫抑制药物治疗的患者；

37. 预处理前 28 天内接受过任何研究性药物，或同时参加另外一项临床研究（但除外：受试者参与的是观察性、非干预性的临床研究，或正处于干预性临床研究的生存随访期）；

38. 存在难治性或顽固性癫痫、大量胸腹水、活动性消化道出血、或研究者判断肿瘤病灶坏死大出血风险大者；

39. 合并其他严重的器质性或精神疾病；

40. 既往接受过同种异体骨髓移植或实体器官移植、肾脏替代治疗病史等；

41. 由研究者判断因肿瘤负荷大等造成无法控制的肿瘤相关疼痛或压迫症状，需止痛或姑息放疗等应在进入研究前完成治疗；

42. 既往有药物滥用史，或者酗酒、吸毒者；

43. 既往接受过细胞治疗（如 TCR-T、CAR-T、TIL）的患者；

44. 既往对本试验中任何药物或其组成成分发生严重过敏反应者；

45. 根据研究者的判断，受试者的状况不适合进行本试验。

开展地区：北京

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。