注射用靶向Claudin18.2联合化疗治疗胰腺癌一线

招募晚期胰腺癌一线受试者

药物介绍：本试验药物为注射用靶向Claudin18.2的单克隆抗体（Claudin18.2单抗），靶向紧密连接蛋白Claudin18.2。Claudin18.2在正常组织中仅局限于胃黏膜分化上皮细胞，但在胰腺癌等多种恶性肿瘤中异常高表达并暴露于细胞表面，是理想的治疗靶点。晚期胰腺癌一线治疗长期以化疗为主，疗效有限，靶向Claudin18.2联合化疗有望为Claudin18.2阳性晚期胰腺癌患者提供新的治疗选择。

研究基本信息：

药物名称：Claudin18

适应症：晚期胰腺癌一线

研究阶段：III期

用药方案：本试验为Claudin18.2单抗联合化疗一线治疗晚期胰腺癌，具体给药方案为：Claudin18.2单抗按600 mg固定剂量，每3周一次（Q3W），静脉输注；联合吉西他滨1000 mg/m²静脉输注（第1、8、15天，每4周为一周期）加白蛋白结合型紫杉醇125 mg/m²静脉输注（第1、8、15天，每4周为一周期），或按研究中心标准选择吉西他滨联合白蛋白结合型紫杉醇方案，21天或28天为一个治疗周期，直至疾病进展或不可耐受毒性。

药物机制：该药为靶向Claudin18.2的人源化IgG1单克隆抗体，通过特异性结合肿瘤细胞表面Claudin18.2抗原，介导抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖性细胞毒作用（CDC），直接杀伤Claudin18.2阳性肿瘤细胞；同时可通过抗体Fc段与免疫效应细胞结合，激活免疫反应，增强抗肿瘤活性。与化疗联合时，化疗药物可诱导免疫原性细胞死亡并上调肿瘤抗原表达，协同增强抗体介导的杀伤效应。

入选标准：

1. 受试者自愿参加并签署书面知情同意书；

2. 签署知情同意书时年龄18~75周岁（不含边界值），性别不限；

3. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分0~1分；

4. 预期生存期≥3个月；

5. 经病理组织学或细胞学确诊的胰腺导管腺癌，并存在局部晚期不可切除或转移性疾病（根据AJCC第8版）且首次局部晚期不可切除或转移性疾病确诊时间在随机化前3个月内；

6. 既往未曾接受过针对局部晚期不可切除或转移性疾病的任何抗肿瘤治疗，包括但不限于手术、放疗、化疗等；但若在随机化前≥14天接受了针对骨转移和/或疼痛的姑息放疗并且已从所有急性毒性中恢复则可考虑入组。对于既往新辅助和/或辅助阶段的系统性治疗，疾病复发或进展时间需在末次给药后≥6个月；

7. 根据RECIST 1.1标准，至少有一个可测量病灶；对于只有一个可测量病灶且既往接受过放疗或其他任何局部治疗的受试者，该病灶须在既往局部治疗范围外或必须在治疗后出现有记录的疾病进展；

8. 需提供肿瘤组织样本（既往存档或新鲜活检样本，福尔马林固定石蜡包埋【FFPE】的未染色的肿瘤组织蜡块或切片）并经中心实验室免疫组织化学（IHC）检测【使用细胞紧密链接蛋白（Claudin）18.2抗体试剂】确定为CLDN18.2阳性。CLDN18.2阳性定义为“细胞膜CLDN18.2中-强阳性染色肿瘤细胞数（2+和/或3+）占所有有效肿瘤细胞数的比例≥20%”；

9. 随机化前7天内具有足够的器官功能（获得实验室检查前14天内未使用任何血液成分、细胞生长因子、升白药、升血小板等）；

10. (1) 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L；

11. (2) 血小板≥100×109/L；

12. (3) 血红蛋白≥90 g/L；

13. (4) 白蛋白≥30 g/L；

14. (5) 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN（存在肝转移时，≤5×ULN）；

15. (6) 总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（胆道梗阻时允许胆管引流）；

16. (7) Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（CrCL）≥ 50 mL/min；

17. (8) 凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN；

18. (9) 尿蛋白定性≤1+（若尿蛋白定性≥2+，则需进行24小时尿蛋白定量检查，结果＜1g则允许纳入）；

19. 非妊娠期或哺乳期女性；有生育能力的受试者（男性和女性）必须同意从签署知情同意书起至末次用药后至少90天内与其伴侣一起使用可靠的避孕方法；育龄期的女性患者在随机化前7天内的血清妊娠检查必须为阴性。

排除标准：

1. 随机化前5年内患有除胰腺腺癌之外的其他恶性肿瘤（已经治愈的宫颈原位癌、基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、局限性前列腺癌或乳腺原位导管癌除外）；

2. 既往接受过器官移植/异基因骨髓移植或正在等待预计研究期间接受器官移植/异基因骨髓移植；

3. 随机化前28天内接受过化疗、放疗、生物治疗、靶向治疗或免疫治疗等抗肿瘤治疗；随机化前14天内接受过姑息性放疗；随机化前14天内接受过具有抗肿瘤适应症的中药治疗；随机化前28天内参加过其他干预性临床试验并使用了干预性措施（如药物或器械）；

4. 随机化前28天内接受过主要脏器外科手术（不包括穿刺活检、静脉置管）或出现过显著外伤；

5. 随机化前28天内接受了减毒活疫苗接种或预计研究治疗期间进行减毒活疫苗接种；

6. 既往抗肿瘤治疗的所有毒性反应未恢复到CTCAE v5.0标准评价≤1级，不包括脱发（任何等级）或其他研究者认为无安全风险的毒性反应；但若既往曾接受过白蛋白结合型紫杉醇和/或吉西他滨治疗且出现治疗不耐受者则不予纳入；

7. 既往接受过靶向CLDN18.2的治疗，包括但不限于单抗、双抗、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）或抗体偶联药物（ADC）等；

8. 随机化前14天内接受过或预期研究治疗期间需要接受全身使用的皮质类固醇（每天＞10 mg泼尼松或等效剂量）或其他免疫抑制剂治疗（包括但不限于环磷酰胺、甲氨蝶呤、沙利度胺等），但允许在无活动性自身免疫疾病的情况下使用生理剂量的皮质类固醇（即每天≤10 mg的强的松或等效剂量）替代疗法治疗肾上腺皮质功能不全，允许局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入使用糖皮质激素，允许使用糖皮质激素预防造影剂过敏；

9. 随机化前2年内患有需要全身性治疗的活动性自身免疫性疾病或自身免疫疾病史（包括但不限于间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、心肌炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低）（除外：使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗的甲状腺功能减退，或使用稳定剂量的胰岛素治疗的I型糖尿病，或仅有皮肤病表现的白癜风）；

10. 既往发生过抗体类药物或免疫治疗相关的严重不良反应或对抗体药物或免疫治疗不耐受，包括但不限于严重的过敏反应、≥3级免疫相关不良事件（irAE）或曾因任何级别的irAE而终止免疫治疗；

11. 既往对大分子蛋白制剂、吉西他滨和白蛋白结合型紫杉醇的任何成分或辅料过敏；

12. 已知的中枢神经系统转移；

13. 营养状况不佳，体重指数（BMI）＜18.0 kg/m2；若经过对症营养支持且在随机化前获得纠正并经研究者评估后可考虑继续筛选入组；

14. 随机化前28天内发生过严重的全身性感染或存在无法解释的≥38.5℃的发热事件，如需要住院治疗或≥2周抗生素静脉给药治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等；随机化前14天内发生过需要接受过静脉注射或口服抗生素治疗的活动性感染。但允许接受预防性抗生素治疗者入组（如预防泌尿系感染）；

15. 有严重的心脑血管疾病，包括但不限于：

16. (1) 合并有严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性或室上性心律失常、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞，不稳定性心绞痛等；

17. (2) QTcF间期≥450 ms（若筛选期QTc异常，可间隔2~5分钟连续检测三次，取其平均值）；

18. (3) 随机化前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中、一过性脑缺血（TIA）、心肌梗死、不稳定性心绞痛、冠状动脉支架植入术、冠状动脉搭桥术或其他3级及以上心脑血管事件；

19. (4) 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级≥II级或左室射血分数（LVEF）＜50％；

20. (5) 合并有控制不佳的高血压（经2种及以上药物治疗后，收缩压≥160 mmHg，和/或舒张压≥100 mmHg），或既往曾发生过高血压危象或高血压脑病；

21. 存在下列血栓形成或出血风险：

22. (1) 随机化前3个月内的出血病史或明显的出血倾向，例如穿孔、溃疡出血、呕血、咯血、肿瘤出血、内镜下存在食管胃底静脉曲张、持续的大便潜血阳性/黑便等；

23. (2) 随机化前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其他任何严重血栓栓塞的病史（植入静脉输液港或导管源性血栓形成以及浅表静脉血栓可不视为“严重”血栓栓塞）；

24. (3) 研究者认为的未来具有较高出血或血栓形成风险的其他状况，例如入组时伴有凝血功能异常正在接受溶栓或抗凝治疗的高出血倾向者（例如，阿司匹林＞325 mg/天，氯吡格雷> 75 mg/天、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等），病灶侵犯主干大血管或周围（如，胰头/钩突区肿块侵犯胃或十二指肠等）、存在门脉高压证据（如影像学提示胰源性门脉高压伴脾肿大）；

25. 存在严重晚期疾病可能在短期内危及生命的合并症，如伴有大量且无法控制需要穿刺引流的第三腔隙积液（如胸腔积液、心包积液、盆腔积液或腹水等）、癌性淋巴管炎、超过50%肝脏受侵等；

26. 经研究者判断存在不适合入组的消化道疾病，如经对症治疗后无法缓解的呕吐/腹泻、严重的胃溃疡/十二指肠溃疡、消化道梗阻（包括不完全性肠梗阻）、无法吞咽、吸收不良综合征、胰腺炎、溃疡性结肠炎、炎症性肠病等；若既往发生恶心呕吐腹泻等消化道症状，需恢复至≤1级；

27. 存在已知或可疑的间质性肺炎、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病（包括但不限于特发性肺组织纤维化、机化性肺炎/闭塞性细支气管炎、慢性阻塞性肺病等）；

28. 乙肝患者（乙肝表面抗原HBsAg阳性和/或乙肝核心抗体HBcAb阳性且检测HBV-DNA≥2000IU/mL104cps/mL；仅可进行定性检查的中心，HBV DNA检测结果为阳性；入组本研究的乙肝病毒感染者应根据当地治疗指南接受抗病毒治疗且愿意在研究治疗期间接受抗病毒治疗）；丙肝患者（HCV抗体阳性且检测HCV-RNA提示有病毒复制）；已知HIV阳性病史或HIV筛查阳性；

29. 根据研究者的判断，可能增加研究相关的风险、可能干扰对研究结果的解释、或其他不适合入组的患者，例如有精神类药物滥用、酗酒或吸毒史，患有严重的精神、神经、呼吸、泌尿等系统疾病，等。

开展地区：云南

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。