HB0025 pMMR型子宫内膜癌一线

招募晚期/复发 pMMR 型子宫内膜癌受试者

药物介绍：HB0025是一种重组人源化双特异性抗体，靶向PD-L1和VEGF，属于双抗类肿瘤免疫治疗药物。晚期/复发pMMR型子宫内膜癌为错配修复功能正常型，对传统化疗及单药免疫治疗响应有限，临床亟需新型联合治疗策略。HB0025通过同时阻断PD-L1/PD-1免疫抑制信号与VEGF/VEGFR血管生成通路，旨在重塑肿瘤微环境、增强抗肿瘤免疫应答并抑制肿瘤血管生成，为pMMR型子宫内膜癌患者提供一线治疗新选择。

研究基本信息：

药物名称：HB0025

适应症：晚期/复发 pMMR 型子宫内膜癌

研究阶段：III期

用药方案：HB0025 20mg/kg，每3周一次（Q3W），静脉输注，每3周为一个治疗周期，联合化疗方案（紫杉醇+卡铂）静脉给药，直至疾病进展或不可耐受毒性。

药物机制：HB0025为PD-L1/VEGF双特异性抗体，一端靶向PD-L1，阻断其与PD-1及CD80的结合，解除T细胞免疫抑制信号，恢复T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性；另一端靶向VEGF，中和VEGF与其受体VEGFR2的结合，抑制肿瘤血管内皮细胞增殖、迁移及新生血管形成，促进肿瘤血管正常化，改善免疫细胞浸润。双靶点协同作用可同时解除免疫抑制并调节肿瘤微环境，增强抗肿瘤免疫应答，较单靶点药物可能具有更强的抗肿瘤活性。

入选标准：

1. 筛选时年龄为≥18周岁的女性患者；

2. 能充分理解并自愿签署知情同意书，愿意且能够遵守临床研究和后续访视流程；

3. 经过组织病理学或细胞学证实患有晚期子宫内膜癌(Ⅲ/IV期， 根据2009版国际妇产科联合会(FIGO)进行分期)或复发性子宫内膜癌的患者，其病理类型包括但不限于子宫内膜样癌、浆液性癌、透明细胞癌、未分化癌、去分化癌、混合癌、癌肉瘤(除外子宫肉瘤)，并在中心实验室确认为pMMR。并符合下列至少一项标准：

4. a))新诊断Ⅲ期疾病，根据RECIST v1.1评估基线时存在可测量病灶；

5. b)新诊断IV期疾病，无论基线时是否存在可测量病灶(需有可评价病灶)；

6. c)复发性疾病，无论基线时是否存在可测量病灶(需有可评价病灶)。

7. 既往未接受过任何针对子宫内膜癌的系统性抗肿瘤治疗，且不适合接受根治性手术切除和/或根治性同步放化疗的患者。仅对于复发性患者，系统性化疗如果在辅助/新辅助条件下进行，(作为辅助/新辅助治疗的一部分， 可能与放疗同步或序贯进行)，且最后一次化疗与复发间隔至少6个月，则该既往化疗是被允许的；

8. 同意并可以提供充足的、符合要求的原发部位或转移部位的肿瘤组织样本(随机分组前3年内的既往存档组织样本或新鲜组织样本)用于检测MMR、PD-L1状态(注：用于新鲜组织活检的肿瘤病灶不应该作为RECIST v1.1靶病灶， 除非该病灶为唯一可测量病灶。)；

9. 美国东部肿瘤协作组(ECOG)体力状况评分(PS)为0-1分；

10. 预期生存期>16周；

11. 必需满足下列实验室指标：

12. a)绝对嗜中性粒细胞计数≥1.5×10⁹/L；

13. b)血小板计数≥90×10⁹/L；

14. c)血红蛋白≥90g/L；

15. 注：以上三条要求筛选期检测前14天内未接受过任何血液成分及细胞生长因子支持治疗。

16. d)血清肌酐(Scr)≤1.5×ULN，肌酐清除率≥50mL/min(Cockcroft-Gault公式，见附录5)；

17. e)无肝转移者，总胆红素≤1.5×ULN；有Gilbert's综合征或肝转移者，总胆红素<3×ULN；

18. f)无肝转移者，血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST) 和丙氨酸氨基转移酶(ALT) ≤2.5×ULN；有肝转移者，ALT和AST<5×ULN；

19. g)凝血酶原时间(PT)≤1.5×ULN， 部分促凝血酶原激酶时间(APTT)≤1.5×ULN，国际标准化比值(INR)≤1.5×ULN(如患者正在接受抗凝剂治疗，则患者须接受稳定剂量抗凝剂且在筛选时凝血参数(PT/国际标准化比值(INR)禾和APTT)处在使用抗凝剂治疗的预期范围内)；

20. h)尿常规检测结果显示尿蛋白<2+；若尿蛋白≥2+，需满足24小时尿蛋白含量<1g；

21. i)左室射血分数(LVEF)≥50%。

22. 既往治疗的毒性已恢复正常或 NCI CTCAE 6.0版1级，或入选/排除标准中规定的水平(2级脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外)；

23. 具有生育能力的女性必须在签署知情同意书后，同意在研究期间及HB0025末次给药后3个月内采取有效的避孕措施，患者必须为非哺乳期，且在随机前7天内的妊娠试验结果必须为阴性。

排除标准：

1. 患有任何组织类型的dMMR型子宫内膜癌；

2. 筛选前5年内合并第二原发肿瘤。以下情况可以入组：已治愈的原位宫颈癌、局限性皮肤鳞状细胞癌、基底细胞癌、乳腺导管原位癌、

3. 伴有中枢神经系统症状的脑转移。对于无症状脑转移患者：接受相关治疗后影像学和神经学检查均处于稳定状态4周以上，若无影像学评估在糖皮质激素治疗下神经学检查处于稳定状态4周以上者， 至少2周治疗剂量均≤10mg/天强的松或其他等效剂量的皮质类固醇药物，可以入组；未经治疗的、无症状的脑转移患者(即无神经系统症状，不需要皮质类固醇激素，病灶最长径≤1.0cm，无明显脑转移灶周围水肿)可以入组；对于脑干、脑膜、脊髓转移或压迫，不论其临床症状是否稳定，都应被排除；

4. 既往接受过免疫检查点抑制剂(抗PD-1、抗PD-L1或抗PD-L2等药物)，和(或)作用于另一种刺激性或共抑制性T细胞受体的药物(例如， CTLA-4、OX40、CD137等)治疗，和(或)抗血管药物治疗(如抗VEGF、VEGFR抗体等)；

5. 既往抗肿瘤或合并用药治疗(从末次治疗结束时间开始计算洗脱期)：

6. a)首次接受研究治疗前4周内或5个半衰期内(以时间短的为准)接受过抗肿瘤治疗或其他临床试验用药品者；(注：对于已进入其他试验性研究随访期的患者，如果前一种研究药物末次给药和本次研究随机分组时相隔已≥4周，则可以参与本研究。)

7. b)首次接受研究治疗前4周内接受过全身姑息性放疗或2周内接受过局部姑息性放疗(在基线的肿瘤评估中，划定的靶病灶若不在局部放疗区域可除外)；

8. c)首次接受研究治疗前1周内使用过有抗肿瘤适应症的中(成)药：

9. d)首次接受研究治疗前1周内接受过针对EC的激素治疗；

10. e)筛选前2周内接受>10mg/天强的松或等效剂量的全身用皮质类固醇药物，或筛选前4周内接受过其他免疫调节剂。用以预防(如造影剂过敏)或治疗非自身免疫性疾病(如接触过敏原引起的迟发性超敏反应)的局部、眼内、关节内、鼻内或吸入性激素给药者允许入组；

11. f)在首次接受研究治疗前2周内使用或正在使用华法林、肝素(封管、深静脉置管使用除外)、达比加群酯、利伐沙班等抗凝药物；或接受阿司匹林、氯吡格雷、双嘧达莫、西洛他唑或其他已知可以抑制血小板聚集的药物。(注：在满足纳入标准凝血功能检查标准的前提下，允许使用维持量抗凝剂，如华法林(≤1mg/d)、肝素(≤1.2万U/d)、阿司匹林(≤100mg/d)、利伐沙班(≤20mg/d)等，入组前用药剂量稳定2周以上。)

12. 在研究治疗首次给药前4周内行手术(不包括建立血管通路、穿刺活检、介入术等操作或检查)或发生重大外伤性损伤，或经研究者判断未能从先前手术中充分恢复者，或者预期研究期间需要行手术；

13. 筛选前2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病病史者(即免疫调节药物或皮质激素类药物)，但替代治疗(如甲状腺素、胰岛素或因肾上腺或垂体功能不全而接受的生理性皮质类固醇替代治疗) 、吸入性或外用皮质类固醇者、幼时哮喘或筛选前2年内未发作的过敏性哮喘、无需全身治疗的皮肤病(如白癜风、银屑病)均除外；

14. 存在以下任何一种感染：

15. a)筛选前2周内活动性感染，需要接受抗生素治疗>7天，需要研究者与申办者共同讨论；

16. b)已知存在活动性肺结核(TB)(根据病史判断)， 怀疑有活动性TB的患者，需进行临床检查排除；

17. c)已知的活动性梅毒感染；

18. d) HIV抗体阳性者；

19. e)活动性乙肝或丙肝。无症状乙肝病毒携带者(HBV DNA≤500IU/ml或2500拷贝/ml，或低于研究中心检测下限)或者临床已治愈的丙肝(HCV RNA检测阴性)患者允许入组。

20. 已知对蛋白质药物或重组蛋白、HB0025药物组分和/或化疗药物(卡铂和/或紫杉醇)组成成分过敏者；

21. 即使给予规范治疗仍然未受控制的动脉高血压(收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg)；

22. 患有以下严重的合并症：

23. a)入组前2个月内具有出血倾向证据或病史的患者，由研究者和申办者共同讨论决定是否入组；或开始研究治疗前6个月内，发生过动脉血栓形成或栓塞事件，或患有显著的血管疾病(如主动脉瘤、主动脉夹层等)；开始研究前3个月内有深静脉血栓史；

24. b)既往或目前患有持续的出血性疾病或凝血功能障碍性疾病；

25. c) 筛选前6个月内存在具有临床意义(如活动性)的心脑血管疾病，包括但不限于需住院治疗的不稳定性心绞痛、心肌梗塞、纽约心脏病协会分类>Ⅲ级充血性心力衰竭、药物无法控制的严重心律失常、短暂性脑缺血发作(TIA)、脑血管意外(CVA)或血管疾病(如存在破裂风险的主动脉瘤) ，或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害(如控制不佳的心律失常，心肌缺血)等；筛选期检查提示按Fridericia公式校正的QT间期(QTcF)延长至>480ms或既往存在先天性长QT综合征病史或家族史(QTcF计算公式见附录6)；

26. d)既往有可能引起消化道出血或者穿孔的状况(筛选前6个月内存在肠梗阻、急性克罗恩病、溃疡性结肠炎、食管胃底静脉曲张，伤口未愈、腹腔内脓肿或急性胃肠道出血等病史)。患有慢性克罗恩病和溃疡性结肠炎的患者，即使在非活动期，也应排除。严重的溃疡需要研究者和申办者共同讨论；

27. e)既往有消化道穿孔或瘘、泌尿生殖系统瘘，经手术治疗后未痊愈者；

28. f)经肾造瘘术或输尿管支架置入术未缓解的肾盂积水，或感染性肾积水、输尿管积水；

29. g)目前存在临床控制不佳的需要反复穿刺引流等局部处理的第三间隙积液者(如胸腔积液、心包积液或腹水)；或者筛选前3周内接受过局部引流者；

30. h)经研究者判断在后续研究期间肿瘤极有可能侵袭重要血管而引起致命大出血者；

31. i)当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，由研究者和申办方共同讨论决定是否入组。

32. 既往和/或目前存在间质性肺病、尘肺、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理者；

33. 妊娠期或哺乳期女性；

34. 同种异体器官移植史或造血干细胞移植史；

35. 筛选前30天内接受过活病毒疫苗或减毒活疫苗，或者研究期间计划行疫苗接种：(注：允许接种灭活疫苗)

36. 已知精神疾病、酗酒、吸毒或药物滥用；

37. 经研究者评估由于其他原因不适合参加该试验的患者。

开展地区：安徽

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。