XNW5004 EZH2抑制剂淋巴瘤三线III期

招募淋巴瘤受试者

药物介绍：特异的，靶向EZH2的底物竞争性的小分子药物

研究基本信息：

药物名称：XNW5004

适应症：淋巴瘤

研究阶段：III期

用药方案：口服，800mg每日两次，连续给药，28天为一周期

药物机制：XNW5004通过竞争性抑制EZH2的甲基转移酶活性，减少组蛋白H3赖氨酸27三甲基化（H3K27me3）修饰，从而解除对肿瘤抑制基因的转录沉默，诱导细胞周期阻滞和凋亡。该机制可调节异常的表观遗传状态，抑制PTCL细胞增殖，并可能增强抗肿瘤免疫应答。与HDACi不同，XNW5004靶向特定表观遗传通路，有望克服对现有治疗的耐药性。

入选标准：

1. 年龄18~70周岁（含18和70周岁）； 性别不限；

2. 病理学确诊的、复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（详见附录9），既往接受过至少一种系统治疗，且未接受过组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）治疗；结外NK/T细胞淋巴瘤还需接受过含门冬酰胺酶/培门冬酶方案的治疗；CD30+ ALCL用过维布妥昔单抗治疗；

3. 复发和难治定义如下：

4. 复发：指受试者既往接受一线充分治疗达缓解（包括完全缓解和部分缓解）后疾病进展，包括：

5. i. 按照临床推荐的标准或常规方案完成治疗（早期NK/T细胞淋巴瘤患者一线化放疗结合，所接受的推荐化疗方案至少2周期；早期其他类型PTCL患者一线可不进行放疗；进展期患者一线全身治疗为主，接受造血干细胞移植巩固患者至少4周期，未接受移植巩固患者至少6周期）；

6. ii. 缓解1-3年，且不适合或不接受自体造血干细胞移植解救治疗。

7. 难治：指受试者既往接受一线充分治疗未获缓解，或治疗期间/充分治疗结束1年内疾病进展，包括：

8. i. 按照临床推荐的标准或常规方案治疗，疗程≥2周期未达到疾病稳定（SD），或者疗程≥4周期未达部分缓解（PR）；

9. ii. 如最佳疗效或结束原因为疾病进展（PD），则疗程数不作要求；

10. iii. 接受过临床推荐的标准或常规方案治疗≥2线后再次疾病进展；

11. iv. 自体造血干细胞移植后复发的患者。

12. 既往接受过放疗的受试者允许入组，但单纯的放疗不被视为一种系统治疗；

13. 至少有一个可测量的病灶以作为评估依据：结内病灶要求长径＞1.5cm或结外病灶要求长径应＞1.0 cm，且为FDG-PET阳性病变；

14. 同意提供存档肿瘤组织样本或新鲜肿瘤组织样本；

15. 预期生存寿命至少12周；

16. ECOG体力评分为0-1分，且过去2周内未发生恶化；

17. 重要器官功能储备符合以下要求：1） 造血功能：a）中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.5×109/L（有骨髓浸润的需≥1.0×109/L）（筛选期血常规检查前1周内未使用G-CSF，两周内未使用长效升白针）；b）血小板计数≥100×109/L（有骨髓浸润的需≥75×109/L）（筛选期血常规检查前1周内未输注血小板、未使用TPO受体激动剂）；c）血红蛋白≥100 g/L（有骨髓浸润的需≥80 g/L）（筛选期血常规检查前1周内未输注红细胞、未使用EPO）；

18. 肝脏功能：血清总胆红素≤1.5×ULN（Gilbert’s综合征≤3 ULN），丙氨酸转氨酶 （ALT） 和 谷 草 转 氨 酶 （AST）≤2.5×ULN， 对 于 肝 脏 浸 润 受 试 者ALT/AST≤5×ULN，肝和/或骨浸润受试者碱性磷酸酶≤5×ULN；

19. 肾脏功能：血清肌酐≤1.5×ULN或依据Cockcroft-Gault公式估算的肌酐清除率≥60mL/min（Cockcroft -Gault公式，详见附录3）；

20. 左心室射血分数（LVEF）≥50%；

21. 国际标准化比率（INR）≤1.5×ULN或血浆凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN，部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。

22. 育龄妇女在进入本研究前，血清妊娠检查必须为阴性，并同意从研究开始，至试验药物末次给药后至少6个月内完全避孕；无生育可能的女性受试者应自然闭经至少12月，且经过女性激素检测，专科医师判断为无生育功能后可入组；或筛选期至少6周之前经历过双侧卵巢切除、子宫切除或输卵管结扎。男性受试者，必须同意从研究开始至试验药物末次给药后至少6个月内采取足够的避孕措施，且禁止捐精。

23. 进行研究专用流程之前出具带有签字并标注日期的书面知情同意书，并能够遵守临床访视和研究相关的程序。

排除标准：

1. 既往接受过 EZH2 抑制剂或 EZH1/2 抑制剂或与研究药物类似或相关通路的药物（包括但不限于 Tazemetostat）治疗；

2. 既往接受过组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）治疗；

3. 已知对试验药物或其活性成分、辅料过敏的受试者；

4. 在首次给药前 4 周内或 5 个半衰期内（以时间更短的为准）使用过化疗、免疫治疗、放疗、靶向治疗、抗肿瘤中药等抗肿瘤治疗；在首次给药前 12 周内接受过CAR-T 治疗；在首次给药前 3 个月内进行过自体造血干细胞移植术（AutoHSCT）；

5. 本试验首次给药前 28 天内接受过抗肿瘤试验药物治疗；

6. 研究治疗开始前 4 周内进行过大手术或在本研究期间拟行大手术的受试者（穿刺或淋巴结活检等手术除外）；

7. 既往接受异基因造血干细胞移植或实体器官移植；

8. 在使用试验药物之前的 14 天内，需要使用皮质类固醇（每天剂量 > 10 mg 的强的松或者相当剂量的其它糖皮质激素）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的疾病。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或外用类固醇和肾上腺替代治疗每天剂量 ≤ 10 mg 的强的松或者相当剂量的其它糖皮质激素；

9. 首次给药前 14 天内，服用已知中、强 CYP3A4 抑制剂/诱导剂的受试者（详见附录 5）；

10. 给药前 28 天内接受过活病毒疫苗（包括减毒活疫苗）接种。允许接种灭活疫苗；

11. 有精神类药物滥用或吸毒史者；

12. 前期接受过抗肿瘤治疗而毒性仍未恢复者（根据 NCI-CTCAE 5.0 毒性没有恢复到 ≤ 1级）。研究者认为不影响受试者安全性评价的其他毒性（如脱发等）除外；

13. 在入组前 3 年内有其他恶性肿瘤史，且不符合临床治愈标准。以下情况除外：可进行局部治疗且已治愈的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌和甲状腺乳头状癌；

14. 蕈样霉菌病、塞扎里（Sézary）综合征及原发性皮肤 T 细胞淋巴瘤；

15. 既往或目前存在中枢神经系统侵犯；

16. 既往或目前存在睾丸或乳腺侵犯；

17. 既往或目前患有噬血细胞综合征；

18. 既往或目前患有免疫性血小板减少症、自身免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血等除原发恶性肿瘤外可能影响骨髓功能的原发或继发性血液系统疾病；

19. 既往或目前患有急性髓系白血病（AML）；

20. 既往或目前患有 T 细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）或 T 细胞淋巴母细胞性白血病（T-ALL）；

21. 有任何髓系恶性肿瘤病史，包括骨髓增生异常综合症（MDS），或有与 MDS 或骨髓增生性肿瘤（MPN）相关检测指标异常；

22. 既往患有或伴有中枢神经系统病变，包括但不限于：癫痫、瘫痪、脑卒中、严重脑损伤、老年痴呆、帕金森氏病、小脑疾病、脑器质性综合征、精神病等；

23. 心功能受损或临床上严重心脏疾病，包括下列任何一种：

24. 首次给药前 12 个月内存在急性心肌梗死

25. 不稳定心绞痛；

26. 充血性心力衰竭（纽约心脏协会心功能分级为 III 或 IV 级，详见附录 2）；

27. 未纠正的严重心律失常、高血压≥150/100 mmHg；

28. QTc 间期延长（定义为男性>450ms，女性>470 ms）（Fredericia’s 公式，详见附录 4）；

29. 既往有其他重大心血管疾病史（如瓣膜置换术、冠脉搭桥术等）；

30. 肿瘤侵犯周围重要脏器及血管（如心脏及心包、气管、食管、主动脉、上腔静脉等）存在出血风险或发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险；

31. 存在有临床症状、且经反复治疗后控制不佳的胸腹腔积液、心包积液的受试者；

32. 不明原因的发热，体温＞38.0℃（包括肿瘤性发热），首次给药前2周体温应稳定在正常范围内；

33. 患有全身活动性的严重感染：抗真菌治疗（无论静脉给药或是口服给药）治疗结束后需洗脱至少 2 周，其他静脉抗感染治疗结束后需要洗脱至少 1 周，其他口服

34. 抗感染治疗需在试验首次给药前停止治疗；

35. 入组前 1 年内患有结核感染病史，或超过 1 年以前有活动性结核感染病史且未经过充分抗结核治疗者；

36. HIV 阳性、梅毒 （Anti-TP） 阳性者；30. HBV-DNA 拷贝数高于检测值正常下限，或 HCV-RNA 拷贝数高于检测值正常下限；

37. 受试者无法吞咽，或处于活跃状态的胃肠道炎症、慢性腹泻、已知的憩室病或曾接受胃切除术或胃束带等影响药物吸收的病史，或既往手术切除肠段可能会影响药物充分吸收的受试者。但曾接受质子泵抑制剂治疗的胃食管反流是允许的（如果没有药物相互作用的可能性）；

38. 已知受试者患有出血倾向的疾病如冯维勒布兰德氏病或者血友病等；

39. 女性处于妊娠期或哺乳期；

40. 可能因为其他原因而不能完成本研究或研究者认为不应纳入者。

开展地区：北京

参与本研究免费获得试验药物与相关检查，可随时无条件退出。